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腾讯登录【Science子刊】要有光！AAV基因治疗一只眼睛，竟能拯救双眼视力！
| 导读 | 最近有研究发现，将腺相关病毒（AAV）基因治疗载体注射到Leber遗传性视神经病变（LHON）患者的一只眼睛中，可以显著改善其双眼的视力。 |
如果一个基因发生突变并导致某种遗传疾病，那么就用一个新的、正确的拷贝来取代或是补充它，理论上这样的策略可以治愈无数的人类遗传病。过去，这似乎只能在科幻作品里见到，但生命科学的飞速发展正一步步使之成为现实。
2020年12月9日，由剑桥大学的Patrick Yu-Wai-Man博士和匹兹堡大学和巴黎视觉研究所的Jose-Alain Sahel博士等组成的国际团队在 Science Translational Medicine 杂志上发表题为：Bilateral visual improvement with unilateral gene therapy injection for Leber hereditary optic neuropathy的研究论文【1】。
这项研究发现，将腺相关病毒（AAV）基因治疗载体注射到Leber遗传性视神经病变（LHON）患者的一只眼睛中，可以显著改善其双眼的视力。在具有里程碑意义的三期临床试验中，研究团队通过这一治疗方法成功改善了78%的LHON受试者的视力状况。
LHON是一种视神经退行性疾病，因线粒体基因突变引起，它会影响一种特殊类型的视网膜细胞——视网膜神经节细胞，进而导致视神经退化和双眼视力迅速恶化。在发病的几周内，大多数患者的视力会恶化到法定失明的程度。
在全球范围内，LHON的发病率约为三万分之一，且多为男性，其症状通常在二、三十岁之间出现。线粒体DNA的位点突变被认为是LHON的特异性病征，其中，大多数患者的MT-ND4基因中携带有m.11778G>A突变。
令人遗憾的是，虽然LHON是一种可以造成严重后果的遗传性疾病，但目前人类对这种致盲性视神经病变的治疗手段仍然十分有限。而今，Sahel等人的研究却为LHON患者带来了新的曙光！
在这项研究中，研究人员将含有正确cDNA的病毒载体——rAAV2/2-ND4注入到37名失明6-12个月的LHON患者的一只眼睛后部的玻璃体腔中。与此同时，患者的另一只眼睛仅接受了假性注射。
这项技术被称为线粒体靶向技术，由法国巴黎视觉研究所（Institut de la Vision）开发，并授权给GenSight Biologics。
rAAV2/2-ND4基因治疗的效果
在预期上，研究团队期待那只被基因治疗的眼睛的视力会有所改善，但出乎意料的是，在随后两年的随访中，参与试验的78%的LHON患者的双眼视力都得到了改善。
在ETDRS视力表上，接受治疗的眼睛最佳矫正视力(BCVA)平均改善了15个字母，代表3条视力线，而假手术治疗的眼睛平均改善了13个字母。
不仅如此，由于部分患者在接受治疗时仍处于疾病进程的动态阶段，因此，他们的视力恢复得更好——接受治疗的眼睛达到了28.5个字母，而假眼治疗的眼睛达到了24.5个字母。
眼睛最佳矫正视力(BCVA)从基线到第96周的变化
为了调查单眼治疗是如何改善另外一只眼睛的，研究人员在食蟹猕猴身上进行了一项研究：在单眼注射rAAV2/2-ND4的3个月后，研究人员通过通过采集分析猕猴眼睛和大脑不同部位组织发现，在未治疗眼的前段、视网膜和视神经中均检测到病毒载体DNA。
这意味着，未治疗眼睛的视力改善是由rAAV2/2-ND4的眼间弥散造成的。
rAAV2/2-ND4 DNA在眼睛和中枢神经系统组织中的检测
除此之外，研究人员发现，接受过治疗的眼睛视力优于或等于20/200（标准视力表上最大的字母）的可能性约增加了3倍。对患者进行的问卷评估也证实了这项治疗对患者的生活质量和心理社会健康有着积极影响。
对此，研究的第一作者Yu-Wai-Man博士说道：“通过替换缺陷的MT-ND4基因，这种治疗方法拯救了视网膜神经节细胞，使其免受m.11778G>A突变的破坏性影响，改善了患者的视力预后，这一治疗结果可能是终生有效的！”
专家点评
陆英明博士（纽福斯生物CEO）
值得一提的是，中国首家眼科基因药物研发公司——武汉纽福斯生物科技有限公司（以下简称纽福斯）正是在眼科遗传病基因治疗领域做出了卓越成就。
早在今年4月份，纽福斯完成了由多家投资机构领投的1.3亿元人民币A轮融资。9月份，基于此前完成的全球规模最大的眼科基因疗法临床试验，其开发的第一款针对Leber遗传性视神经病（LHON）的候选药NR082又获得了美国 FDA 孤儿药资格。可以说，随着NR082的发展，基于AAV的LHON基因治疗已成为可能。
纽福斯CEO陆英明博士，自2003年起就在美国 Avigen 公司开始从事基因治疗研究，是首款眼科基因疗法、FDA批准的首款在体基因疗法 Luxturna 缔造者团队的关键成员之一。
对于这项三期临床试验，Science 向陆英明博士提出了几个问题，陆英明博士授权本公众号发布对于Science问题的回答（鉴于篇幅问题，做了适当精简）。
1. 对这篇论文的最初想法是什么？
这项研究表明对侧眼睛的假性治疗是不能作为临床研究的对照的。这在GenSight Biologics公司【2】、Neurophth团队【3】以及李斌教授【4】的多项研究均得到验证。
此外，在今年的北美神经眼科学学会（NANOS）第46届年会上，Newman博士做了题为“单侧基因治疗Leber遗传性视神经病变（LHON）改善双侧视力”的报告。该研究也表明，在非人灵长类动物的单侧眼注射治疗中，病毒载体DNA能在除眼泪之外的所有同侧组织中检测到。
2. 这项工作提出了哪些开放的问题/未来的方向？
随着Neurophth和GenSight研究的一致观察，双侧的改善是真实的，许多临床前的工作已经发表【4】。显然，要了解病毒DNA载体眼内扩散发生的潜在机制，以及视神经是否存在其他直接沟通机制，还需要进一步的研究。目前，Neurophth的研发团队正试图弄清楚病毒载体是如何在前视觉通路中传播的。此外，我们还需要了解临床前的视觉皮层是否发生了神经重组。
3. 这项治疗策略在应用上应该注意什么？
随机、双盲、安慰剂对照试验设计是最常用来确定药物的有效性，但从多个ND4基因治疗临床研究的数据来看，即使仅单侧眼注射，双侧改善都比较明显。因此，在临床研究设计中，对侧眼不能作为对照。
更关键的是，由于该疾病的罕见和严重性质，安慰剂治疗应考虑在道德上是否合适。在我看来，我们需要确保我们的监管机构不会要求进行假性药物或安慰剂治疗。因为玻璃体腔注射假性药物或安慰剂是不符合伦理的，在增加了不必要的风险的同时不会对患者产生任何好处。
总而言之，此项研究证实使用腺相关病毒（AAV）基因治疗载体拯救LHON患者视力是有效的，并且这一疗法的安全性也可以得到充足的保证。更重要的是，这一治疗策略不仅仅局限于视力恢复，其他线粒体疾病乃至遗传疾病也可以用同样的技术来改善甚至完全治愈。
参考资料：
[1] https://stm.sciencemag.org/content/12/573/eaaz7423
[2] NCT02652767; NCT02652780
[3] NCT01267422; NCT03153293
[4] Yang S, He H, Zhu Y, et al. Chemical and material communication between the optic nerves in rats. Clinical & Experimental Ophthalmology. 2015; 43: 742-748.
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