【Nature子刊 】贺福初/王建等揭示代谢综合征治疗的潜在靶标

HMG-CoA还原酶降解蛋白（HRD1）已经被鉴定为内质网相关的错误折叠蛋白质降解的关键酶，但其器官特异性生理功能仍然尚未清楚。2018年9月10日，美国西北大学和北京蛋白质组研究中心贺福初、王建等人在Nature Communications上联合发表了题为“ER-associated ubiquitin ligase HRD1 programs liver metabolism bytargeting multiple metabolic enzymes”的文章。该研究发现HRD1可作为肝脏代谢调节剂和肥胖，脂肪肝疾病和与代谢综合征相关的胰岛素抵抗的潜在药物靶标。

研究背景：

代谢综合征是指一系列代谢紊乱的病理状态，包括肥胖，高血压，高脂血症，高血糖和胰岛素抵抗等。代谢综合征会增加患2型糖尿病，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和心血管疾病的风险。代谢综合征的患病率正在达到流行病的程度，全球估计每年有15亿人。代谢综合征与催化活性的失调或代谢酶的表达水平相关，代谢酶在葡萄糖，脂质和蛋白质的合成和/或消耗中起重要作用。代谢酶活性受多种机制调节，包括底物浓度的变化，mRNA转录的调节，以及翻译后水平限制酶的激活或抑制。先前有实验研究了代谢酶的高响应性，节能和可逆的共价翻译后修饰（例如磷酸化，酰化和甲基化）的作用。然而，蛋白水解导致关键代谢酶转换以及泛素E3连接酶的特定作用对调节代谢酶活性的作用尚未清楚。

HMG-CoA还原酶降解蛋白（HRD1）被鉴定为E3连接酶，通过调节酵母中的限速酶HMGCR（HMG-CoA还原酶）周转来控制胆固醇的产生。随后的研究表明，HRD1在内质网（ER）相关的错误折叠/未折叠蛋白降解中发挥关键作用，并保护细胞免受ER应激诱导的细胞死亡。除了错误折叠的蛋白质底物外，还发现HRD1催化IRE1α（一种ER应激传感器）的泛素结合，以抑制细胞凋亡和控制肠干细胞的体内平衡。IRE1α下游转录因子Xbp-1已被证明可调节HRD1 mRNA转录，为ER应激反应期间HRD1-IRE1α提供了一个反馈回路。HRD1被重新命名为Synoviolin，因为它在类风湿性关节炎患者的滑膜成纤维细胞中被上调，并且其上调是由促炎细胞因子通过不同于IRE1α-Xbp-1的途径诱导的。最近有研究发现HRD1参与树突状细胞抗原呈递的免疫调节，以及T淋巴细胞和B淋巴细胞的激活。然而，HRD1的器官特异性生理和病理作用仍然尚未清楚。

研究结果：

1.在肝脏中特异性缺失HRD1的小鼠显示出增加的能量消耗并且对HFD诱导的肥胖和肝脂肪变性和胰岛素抗性具有抗性。

2.蛋白质组学分析鉴定了HRD1相互作用组，其中很大一部分包括代谢调节剂。HRD1的丧失导致ENTPD5，CPT2，RMND1和HSD17B4蛋白水平升高以及随后AMPK和AKT途径的过度活化。

3.全基因组mRNA测序显示，HRD1缺陷重新编程肝脏代谢基因表达谱，包括抑制参与糖原生成和脂肪生成的基因，并上调参与糖酵解和脂肪酸氧化的基因。

结论：

HRD1可作为肝脏代谢调节剂和肥胖，脂肪肝疾病和与代谢综合征相关的胰岛素抵抗的潜在药物靶标。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-018-06091-7