【Science子刊】肥胖、糖尿病、心血管疾病和脂肪肝等患者有口福了！科学家研究出可逆转高脂饮食造成的代谢紊乱！

肥胖是糖尿病和非酒精性脂肪肝病（NAFLD）等代谢紊乱疾病的危险因素，而食用高脂饮食（HFD）与肥胖和相关代谢异常（包括2型糖尿病，心血管疾病和脂肪肝）的风险增加有关并且有研究表明，食用高脂饮食（HFD）后，血清载脂蛋白CIII（apoCIII）的含量会增加。

先前的报道还表明，apoCIII缺乏症会加重小鼠的饮食诱导型肥胖和胰岛素抵抗。因此，从代谢的观点来看，似乎高的载脂蛋白CIII水平或载脂蛋白的完全缺乏对健康同样有害。

近日，瑞典卡罗林斯卡研究院的研究人员发表在《Science Advances》期刊上发表了一篇题为“Lowering apolipoprotein CIII protects against high-fat diet–induced metabolic derangements”的论文，研究表明，高脂肪饮食对小鼠的造成的代谢紊乱是可逆转的，方法是用反义寡核苷酸（(AON）降低载脂蛋白CIII（apoCIII）水平。

Ismael Valladolid-Acebes教授及其同事发现干扰小鼠高脂饮食后诱导的apoCIII含量增加可预防肥胖症和2型糖尿病（T2DM）的发生，并指出apoCIII是代谢综合征的潜在靶标。

载脂蛋白CIII主要在肝脏中产生，并在脂质代谢中起关键作用。由于食用高脂饮食，血脂蛋白apoCIII会增加。研究人员表示：载脂蛋白CIII的循环水平升高与高甘油三酯血症和心血管疾病（CVD）有关。有趣的是，大规模流行病学研究表明，导致载脂蛋白水平升高的apoCIII基因变异与非酒精性脂肪肝病、肝胰岛素抵抗和2型糖尿病相关。

反义寡核苷酸(AON)是一类通过序列特异地与靶基因DNA或mRNA结合而抑制该基因表达,在基因水平调控的分子药物。

科学家们研究了两组8周龄开始饲喂高脂饮食的小鼠以及一组接受正常饮食的小鼠。第一组在开始AON治疗之前接受了HFD喂养10周，因此在开始AON治疗之前apoCIII已经升高。第二组从开始喂高脂饮食的同时开始接受腹膜内注射反义寡核苷酸，从而防止apoCIII的增加。

图1  降低HFD小鼠的apoCIII可改善代谢状态

从一开始就直接用AON治疗的组，可防止代谢紊乱的发生，并且这些动物的身体代谢与正常饮食的对照小鼠相同。而在开始AON治疗之前已经食用HFD 10周的动物已经变得肥胖，但在注射AON 4周后显示apoCIII减少和代谢改善。

Valladolid-Acebes指出：“经过10周时间，第一组中的小鼠都肥胖了，胰岛素抵抗并且患有肝脂肪变性。但是，第一组接受AON治疗后，葡萄糖代谢、体重和肝脏形态均恢复了正常。”

研究人员发现，降低apoCIII疗效的潜在机制包括增加脂肪酶的活性以及受体介导的脂质向肝脏的摄取。脂肪酸通过氧化（FAO）转移到肝脏中称为生酮途径，然后转化为用于棕色脂肪组织（BAT）产生热量的酮。这样，脂肪不会堆积，并保留了肝脏和BAT的形态和功能。

图2  在HFD上经ASO处理的小鼠的肝功能

研究表明小鼠摄入HFD期间，apoCIII受到干扰，脂肪酶被激活，从而改善了肝循环的脂质清除和脂解代谢。由于载脂蛋白水平的降低，胰岛素敏感性正常化以及生酮作用的增加，而新生脂肪形成和糖异生则受到抑制。

“因此，我们可以证明，尽管持续摄入高脂饮食，但降低apoCIII的水平不仅可以预防胰岛素抵抗，还可以通过促进整体胰岛素敏感性来逆转由脂肪引起的有害的代谢紊乱。” Lisa Juntti教授评论道。

图3  HFD降低apoCIII后的有益代谢示意图

apoCIII水平升高与NAFLD之间的联系突出了该研究的临床意义。NAFLD影响了欧洲和美国40％-50%的人口，在肥胖和2型糖尿病的高风险人群中，其患病率甚至更高。因此，该研究的发现将apoCIII识别为代谢综合征中的主要药物靶标。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

【1】https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-03/ki-mdc030921.php

【2】https://www.genengnews.com/news/antisense-oligo-therapy-dampens-metabolic-consequences-of-high-fat-diet-and-obesity/

【3】https://advances.sciencemag.org/content/7/11/eabc2931