【Nature子刊】哈佛科学家探索食道癌与古老病毒的奥秘，阻断ADAR1酶原来这么重要！

食道癌是发生在食管上皮组织的恶性肿瘤。中国是食道癌的高发区，吸烟、喝酒是引起食道癌常见病因，其中食管鳞状细胞癌（ESCC）最为常见。

早在2009年，哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所Adam Bass教授就确定了以转录因子SOX2为靶点的染色体3q反复扩增是ESCC存在的重要原因。

2021年5月10日，Adam Bass 教授及团队对ESCC又有新突破，并将论文发表在《Nature Genetics》上，题为“Reprogramming of the esophageal squamous carcinoma epigenome by SOX2 promotes ADAR1 dependence”。该研究通过建立一套全新的食道类器官表明:促癌基因SOX2过度活跃时，可诱导古老转录病毒的表达，从而使食道癌对ADAR1酶产生依赖，为癌症治疗提供新靶标。

在这项研究中，Bass团队建立了一组食道类器官模型来模拟和追踪从正常食道到完全转化的癌症发展过程，并绘制了SOX2基因的表观遗传和转录图谱。

目前研究中的类器官开始于SOX2基因的过表达，SOX2基因是一种促进鳞状癌发展的常见扩增因子。

古老病毒和癌症

人类基因组中一些古老的逆转录病毒（被称为内源性逆转录病毒元素，或ERV），在癌症中起作用。虽然ERV序列随着时间的推移已经退化，不能产生病毒颗粒，但它有时会插入其他基因，从而扰乱正常活动，或充当致癌基因的开关。然而，最近的研究表明，当ERV转录成RNA链时，它们也可以抗癌。

当细胞激活大量ERV时，大量的双链RNA被制造出来并进入细胞质，这就产生了一种类似病毒感染的状态，并可能导致机体炎症反应。之后，ERV可能会使癌症更容易受到免疫疗法的影响，因此，许多研究人员正在研究诱导癌细胞激活ERV的方法。

食道癌开启ERV

在这项新的研究中，研究人员从小鼠组织中创造出了食道类器官，来追踪癌症从正常细胞到恶性肿瘤的发展过程。

利用这些类器官，他们发现食管癌中一种特定的促癌基因SOX2可以诱导许多ERV的表达。ERV的表达和双链RNA的积累会对细胞产生毒性，研究人员发现有一种叫做ADAR1酶可以快速降解这些双链RNA。

先前有研究表明ADAR1与食道癌有关，ADAR1水平与低生存率相关。癌症依赖ADAR1来防止免疫反应，而免疫反应对细胞来说是非常有害的。一些接受免疫疗法治疗的食管癌患者，已经证明这可以增加几个月的生存率。

阻断ADAR1可能对食管癌有直接疗效，而抑制ADAR1可能通过增强食管癌患者的癌症免疫疗法的疗效而产生巨大效果。

类器官揭示了SOX2癌症的其他潜在靶点

除了ADAR1和ERV的结果之外，食管癌类器官的模拟还揭示了食管癌的其他过程。

在此研究中，该团队剖析SOX2在正常和癌性组织中的活性差异。这些类器官揭示，当SOX2过度活跃时，SOX2会开启各种致癌基因表达，还会激活古老逆转录病毒（ERV），让癌细胞更依赖于ADAR1。

由于SOX2在正常食道细胞中也存在并发挥重要作用，因此不能直接用作治疗靶标，但这些发现揭示了SOX2过表达食道癌的新弱点，阻断ADAR1很可能对食道癌有直接疗效，而且，还可能通过提高癌症免疫疗法对食道癌患者的效果，发挥更大价值。

总之，SOX2调控食道癌表观遗传学，并最终锁定ADAR1酶为食道癌新靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41588-021-00859-2

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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