【新研究】“坏脂肪”抑制杀伤性T细胞攻击癌症，引导科学家开发出新的抗癌疗法

肿瘤转移是一个低效能的过程。一般来说，只有一小部分肿瘤细胞能够成功扩散、迁移，并且在远端种植。肿瘤转移依赖于转移微环境——一种特殊的微环境，能够促进转移事件的发生及远端转移灶微环境的形成。

肿瘤微环境的特征, 主要有三大类: 缺氧、慢性炎症及免疫抑制。而肿瘤微环境“家族”成员之一就是肿瘤相关脂肪细胞，它通过分泌脂质、脂肪因子和细胞因子等共同参与构成肿瘤微环境，促进肿瘤细胞的粘附、迁移和侵袭，调控炎性反应，影响肿瘤恶性进展和增殖。

虽然科学家们知道肿瘤会积累脂肪，而且这种积累与免疫功能障碍有关，但这种关系的细节尚不清楚。

近日，研究人员在《Immunity》发表了题为“Uptake of oxidized lipids by the scavenger receptor CD36 promotes lipid peroxidation and dysfunction in CD8+ T cells in tumors”的研究。科学家提出了通过减少杀伤性 T 细胞中的氧化脂质损伤来提高免疫系统的抗癌能力，而识别在肿瘤微环境中引起免疫抑制的因素可以帮助开发新的癌症免疫疗法。

该团队与加州大学圣地亚哥分校的 Joseph Witztum 实验室合作，确定肿瘤含有大量脂质，尤其是氧化脂质，这些脂质通常存在于氧化的低密度脂蛋白中（低密度脂蛋白），通常被认为是“坏”脂肪。然后，他们观察了杀伤性 T 细胞如何对肿瘤中的氧化低密度脂蛋白做出反应，并发现杀伤性 T 细胞通过增加其表面的 CD36（氧化脂质的清道夫受体） 并摄取大量氧化脂质来适应肿瘤微环境。与耶鲁大学 Brinda Emu 的实验室合作，他们发现这个过程可以作为催化剂在杀伤性 T 细胞内部驱动更多的脂质氧化，并最终抑制它们的防御。

接下来，该团队采用各种方法来研究 CD36 如何损害杀伤性 T 细胞功能。他们创建了 T 细胞上缺乏 CD36 的小鼠模型，并使用抗体来阻断 CD36。他们证实，CD36 通过增加氧化脂质输入来促进肿瘤中的 T 细胞功能障碍，这会导致 T 细胞内更大的脂质氧化和损伤，并触发应激反应蛋白 p38 的激活。

“我们发现，当 T 细胞受到氧化脂质的‘压力’时，它们会关闭其抗肿瘤功能。”Salk 博士后研究员、该论文的第一作者 Shihao Xu 说道。

该团队还发现了新的治疗机会，通过免疫疗法通过抗体疗法阻断 CD36 或通过过度表达谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4，一种去除细胞中氧化脂质的关键分子）来减少脂质氧化并恢复杀伤性 T 细胞在肿瘤中的功能。

重要的是，脂质氧化不仅仅发生在 T 细胞中；它还发生在肿瘤细胞中，过多会导致细胞死亡。事实上，将肿瘤细胞中的脂质氧化增加到致死水平的癌症研究令人兴奋，但 Kaech 和她的团队敦促谨慎行事。

“既然我们已经发现了 T 细胞对脂质氧化应激的这种脆弱性，我们可能需要找到更有选择性的方法来诱导肿瘤细胞中而不是 T 细胞中的脂质氧化，”担任 NOMIS 主席的 Kaech 说，“否则，我们可能会在这个过程中破坏抗肿瘤 T细胞。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(21)00209-0?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1074761321002090%3Fshowall%3Dtrue

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。