【进展】CRISPR再现新突破！可治疗产前产后小鼠Hurler综合征

Hurler综合征是一种罕见的溶酶体贮积症，会导致器官肿胀、肌肉异常、心脏病和一系列其它可能导致儿童死亡的问题。它是由单一基因突变引起，使其成为基因编辑治疗的主要目标。

宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）研究人员表示，他们现在已经有概念验证，在出生前使用基因编辑CRISPR矫正Hurler综合征是有可能的。在这项研究中，研究人员使用腺相关病毒血清型9 (AAV9) 载体给产前小鼠Hurler综合征模型传递碱基编辑器，从而矫正了肝脏和心脏细胞突变。研究成果发表在《Nature Communications》（自然通讯）上。

基因缺陷由于该基因具有腺嘌呤核苷酸而不是正常的鸟嘌呤核苷酸，引发Hurler综合征的细胞突变被称为一个DNA“碱基”突变。为了纠正它，宾夕法尼亚大学的研究人员使用了 CRISP碱基编辑，只需要破坏一个单链DNA，就可以将腺嘌呤转变为鸟嘌呤。这种单链基因编辑方法被认为比其它可能导致脱靶效应的CRISPR基因编辑更安全。

研究人员表明，在出生前矫正小鼠肝脏和心脏中的细胞会产生积极的连锁反应，可以改善骨骼、代谢和心脏等功能，并提高未经治疗动物存活率。

研究团队在10周大Hurler综合征小鼠身上测试了碱基编辑器，观察到同样积极反应。这些小鼠确实在四个月大时患有心脏病，相对于对照动物，CRISPR治疗似乎缓解了心脏衰退的进程。研究人员表示，所有产前和产后治疗的小鼠都活到了研究结束，而一些对照动物则死亡。

碱基编辑引起了包括生物技术研究人员和投资者热情。上个月，Beam Therapeutics (NASDAQ:BEAM)与 Apellis Pharmaceuticals 达成了一项价值7500万美元的交易，后者使用Beam公司的碱基编辑技术来解决由过度活跃的免疫反应引起的疾病。

这笔交易同样在Intellia(NASDAQ:NTLA)股价飙升几天后达成的。市场消息，Intellia Therapeutics公司与再生元（Regeneron）公司宣布，在研基因编辑疗法NTLA-2001在1期临床试验中获得积极初步结果。试验结果显示，单剂NTLA-2001导致血清中的转甲状腺素蛋白水平（TTR）平均下降87%，在第28天TTR降低幅度最大可达96%。新闻稿指出，这是首个支持体内CRISPR基因编辑安全性和效果的临床数据。

宾夕法尼亚大学的这项新研究由费城儿童医院的儿科和胎儿外科医生William Peranteau博士领导。两年前，该团队使用CRISPR基因编辑使肺病表面活性蛋白C (SFTPC) 缺乏症小鼠模型中的基因突变失活。他们还在该研究中表明，可以对出生前小鼠进行基因编辑。

去年，荷兰Hubrecht研究所的科学家通过碱基编辑靶向了另一种肺部疾病，囊性纤维化。在该研究中，研究人员使用微型肠道或肠道类器官来证明碱基编辑可以矫正导致疾病的 CFTR基因突变。

Peranteau博士指出，需要更多的临床前研究来确定碱基编辑对母亲和胎儿的安全性，但结果表明是治疗Hurler综合征一种可行的方法。同时，他在一份声明中指出， “鉴于疾病的产前发病表现、潜在的非侵入性产前诊断以及疾病的进行性和病态性质，Hurler综合征和其它溶酶体贮积病产前治疗具有吸引人的目标。”（转化医学网360zhyx.com）