【Cell子刊】抗“疫”新突破! 利用酵母筛选法——鉴定新冠病毒S蛋白逃逸突变体

科罗拉多大学博尔德研究人员开发了一个平台，可以快速识别SARS-COV-2病毒的常见突变。近期，研究人员发表在Cell Reports上的这项“One-shot identification of SARS-CoV-2 S RBD escape mutants using yeast screening”研究标志着——朝着成功开发一种通用疫苗迈出了重要的一步，这种疫苗不仅适用于新冠病毒，而且还可能针对流感、艾滋病毒和其他致命的全球病毒。

该研究的主要作者、化学和生物工程副教授Timothy Whitehead说：“我们已经开发出一种预测工具，可以提前告诉你哪些抗体对病毒株有效。但这项技术的意义更为深远：如果你能预测某一季节的变异，你就可以接种疫苗，以匹配将发生的序列，并缩短这种季节性变化。”

那么研究小组的“秘密配方”是什么？——“面包酵母”。

众所周知，刺突蛋白(S蛋白)是病毒表面重要的标志蛋白，是一种三个相同亚基以非共价键结合成同源三聚体；同时S蛋白存在多个N-糖基化位点，糖基通过共价键与蛋白相连组成糖蛋白，而大量糖基的存在则可通过糖基化改变蛋白质分子的空间结构而封闭或破坏抗原表位，从而抑制机体产生免疫应答，对病毒起到保护作用。

研究人员开发了这种无害物质的基因改造版本，在酵母表面表达一些SARS-CoV-2病毒刺突蛋白，利用这些蛋白，他们可以绘制形成中和抗体并逃避中和抗体的突变图谱。Whitehead说：“由此产生的路线图可以为研发更有效的加强疫苗和针对新冠病毒重症患者的定制抗体治疗提供信息。”

刺突蛋白是冠状病毒家族中从病毒表面伸出的尖锐突起。在显微镜下，它们可以像冠状病毒一样出现，冠状病毒（corona在拉丁语中是“冠”的意思）就是这样得名的。当抗体识别、锁定并阻止它们与细胞结合时，就能防止感染。

但当刺突蛋白发生突变时，抗体会产生双重作用。Whitehead说：“刺突蛋白上存在突变，阻止抗体进入并识别它。就像换个新发型一样，看起来和以前不一样了；导致这看起来像是一种与抗体不同的病毒。”

在2021年出现的传染性更强的Delta变体中，刺突蛋白的突变使其更具传染性，并降低了一些抗体疗法的疗效。那么是否有一种方法可以预测接下来会出现哪些突变，从而为它们做好准备呢?今年早些时候，Whitehead的团队开始寻找一种方法。

Whitehead说：“一些可以结合到不同位置的抗体已经用于给新冠病毒患者的鸡尾酒疗法中。但目前在美国传播的病毒株差异很大，一些抗体疗法似乎不再有效。”

因此，研究人员需要先确定可能阻止这些抗体发挥作用的刺突蛋白突变。然后他们想预测下一步可能发生什么突变，什么可能成为zeta、eta或theta变体？

该论文的合著者、化学和生物工程研究生、Balsells研究员Irene Francino Urdaniz说：“当大流行开始时，我们看到了应用我们实验室掌握的技术做出贡献的机会。根据我的研究，当检测到一种新的变异时，我大多数时候都能猜出存在哪些变异。我非常激动，我的工作不仅对这场大流行作出了贡献，而且可能对未来的疫苗作出了贡献。” Francino Urdaniz开发了一种普通面包酵母的基因工程菌株，该菌株可以在其表面显示病毒刺突蛋白的不同部分。然后，她发现了如何在一个试管中筛选数千个突变，以找到逃避中和抗体的突变。

2020年的时候，一些在家烘焙的人在试验酵母发酵剂时发现，酵母生长得非常快。这意味着研究人员可以看到各种各样的突变以相同的速度发展，酵母的生长速度比突变实时出现的速度更快。这可以给科学家们带来一个宝贵的开端。

研究人员已经发现了一些相同的突变，目前正在全球传播，并且发现了更多有可能逃避免疫系统的突变。他们还将提供所有的信息、方法和软件库，作为一种公开可用的社区资源，以加速针对SARS-CoV-2病毒的新治疗策略。

这意味着为公众生产的下一种新冠病毒疫苗或加强针可能具有尽可能多的威力。它也给那些免疫功能低下或仍然有较高感染风险的人带来了希望，这项研究可以用于主动制备针对特定突变的抗体疗法，使他们有更好的生存和康复的机会。

但还不止于此。Whitehead说：“由于与刺突蛋白一起工作的新mRNA疫苗的适应性，这项研究的应用并不局限于一种病毒。你可以用它来绘制流感和艾滋病毒的轨迹;对于其他已知的病毒性疾病，以及可能出现的大流行疾病。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

1.https://medicalxpress.com/news/2021-08-mutation-mapping-tool-yield-stronger-covid.html

2.https://www.cell.com/cell-reports/pdf/S2211-1247(21)01065-2.pdf?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124721010652%3Fshowall%3Dtrue

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。