【Nature子刊】利用干细胞诱导生成的3D大脑类器官，可精确复制人类大脑

加州大学洛杉矶分校再生医学和干细胞研究中心的Eli和Edythe的研究人员已经开发了大脑类器官，由人类干细胞培养出来的3D脑结构，显示出类似于在活体人脑中发现的有组织的活动波。然后，在研究从神经系统疾病Rett综合征患者的干细胞中培养的类器官时，科学家们能够观察到类似癫痫发作的电活动模式，这是该疾病的一个特征。

研究人员将这项研究成果发布在了《Nature Neuroscience》杂志上，发表了一篇题为“Identification of neural oscillations and epileptiform changes in human brain organoids”的文章。它拓宽了可以在类器官中研究大脑状况的范围，并进一步说明了这些基于人类细胞的模型在研究疾病的根本原因和测试潜在疗法方面的价值。

类器官，即是指它类似于组织器官。其实，它本身是一种基于3D体外细胞培养系统建立的，与体内的来源组织或器官高度相似的一种模型。这些3D体外培养系统可复制出已分化组织的复杂空间形态，并能够表现出细胞与细胞之间、细胞与其周围基质之间的相互作用和空间位置形态。而其本身又能做到与体内分化的组织器官具有相似的生理反应，与来源组织具有极高的相似性。

与传统2D细胞培养模式相比，3D培养的类器官包含多种细胞类型，能够形成具有功能的“微器官”，能更好地用于模拟器官组织的发生过程及生理病理状态，因而在基础研究以及临床诊疗方面具有广阔的应用前景。

Broad干细胞研究中心成员、该研究的资深作者Bennett Novitch表示：“这项研究表明，我们可以制造出类似真实人脑组织的类器官，并可用于精确复制人脑功能和疾病的某些特征。”

在过去的十年中，研究人员已经发现如何从人体中提取细胞，如皮肤细胞或血细胞，在实验室中诱导它们成为诱导性多能干细胞（简称iPS细胞)，然后引导这些细胞形成身体中发现的任何类型的细胞，包括神经元。科学家现在甚至可以鼓励iPS细胞聚集成三维形式，创造出更像微型人体器官的类器官，而不是平皿中的细胞。

这一进步使科学家们能够研究一个人的细胞如何不同于标准的细胞，并进行活体人类身上无法操纵肾细胞基因的实验，或者使用肺类器官来研究新冠病毒如何感染和损害肺部。

然而，对于人脑来说，创造一个模仿器官结构复杂性的类器官尤其具有挑战性。让细胞像在人脑中一样组织起来只是战斗的一部分。这些细胞还必须相互连接，并像人脑中的神经元一样发挥作用。健康的人脑细胞不仅会响应刺激而在整个大脑中发送电信号，而且还具有称为神经振荡或脑波的协调活动波。例如，不同的脑电波模式与特定的学习或睡眠活动有关，这些模式的异常可能是疾病的迹象。

Broad干细胞研究中心成员、这篇论文的第一作者Ranmal Samarasinghe博士说：“对于许多神经系统疾病，你可能会有一些糟糕的症状，但大脑在生理上看起来很好。因此，为了能够找到这些疾病的答案，我们不仅可以用类器官来模拟大脑的结构，还可以模拟大脑的功能，这一点非常重要。”

加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院格施温德实验室博士亚伦·戈登说：“我们证实这些3D大脑类器官遵循着一个内部时钟，它在实验室环境中的发育进展与生物体内部发育过程是平行的，这是一项非常了不起的发现，在细胞培育过程中，生长了大约280天就达到成熟，然后它们能够模仿婴儿大脑的多个生理特征，其中包括神经递质信号的生理变化。”

在从健康人的皮肤细胞中提取出一批脑类器官后，Novitch，Samarasinghe以及和他在加州大学洛杉矶分校智力和发展障碍研究中心的同事们使用两种不同的方法来研究它们内部的电活动模式——一种是在每个类器官中插入探针来测量大脑活动，另一种是在显微镜下观察脑细胞的活动。他们收集的一些信息与科学家通常在大脑扫描中发现的数据类似，这些数据被称为脑电图（简称EEGs）。分析显示了多种神经振荡。

Novitch，同时兼任加州大学洛杉矶分校的Ethel Scheibel神经科学教授，他说：“我没有预料到我们将看到的振荡模式的范围。通过学习如何控制类器官表现出的振荡模式，我们最终能够模拟不同的大脑状态。”

接下来，研究小组利用患有Rett综合征（一种与学习延迟、重复运动和癫痫发作相关的遗传性疾病）的人的细胞研制出了大脑类器官。虽然类器官在结构和组织上似乎正常，但它们的神经振荡是异常的：它们缺乏非Rett类器官中所显示的各种振荡。相反，Rett类器官具有快速、无序的活动，就像临床医生在Rett综合征和相关疾病患者的脑电图中看到的那样。

当Novitch和Samarasinghe用一种名为Pifithrin alpha的实验药物治疗Rett类器官时，癫痫发作相关的活动模式消失，类器官的神经活动变得更加正常。

类器官在研究大脑疾病方面的应用仍将受到限制，因为类器官不能复制人脑的各个方面，例如，它们缺乏血管，而且它们与早期发育的大脑相似，而不是与成人大脑相似。但加州大学洛杉矶分校的研究表明，尽管如此，它们仍然可以用来测试各种各样的大脑功能、疾病和药物，比如用于临床前癌症的治疗检测及药物药效和毒性测试。而这些都无法在皮氏培养皿中用脑细胞进行研究。

加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院人类遗传学特聘教授杰斯温德·麦克唐纳说：“这项研究非常新颖奇特，到目前为止，没有人在这么长的时间里培育和表征这些类器官，通常情况下也没有人在实验室里分析人类大脑发育过程。现已证实这些类器官能发育成熟，并复制人类复杂器官正常发育的许多方面，它将成为实验室培养皿中研究人类疾病的最佳模型。”

 Samarasinghe同时也是神经学助理教授，他说：“这是在大脑类器官中进行药物试验的第一个具体实例。我们希望它能成为更好地理解人脑生物学和脑部疾病的垫脚石。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2021-08-scientists-brain-organoids-complex-neural.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。