【Science子刊】基于血液样本就可以确定的生物标志物——可预测患者对免疫疗法的反应

近年来，基于免疫的癌症治疗为医生和患者带来了希望。被称为免疫检查点抑制剂的药物为越来越多的患有各种癌症的人提供了救命的益处，包括黑色素瘤、肺癌、膀胱癌等等。尽管围绕这些药物令人兴奋，但令人沮丧的症结在于医生无法预测谁会从中受益，谁不会受益。

2021年8月25日，纪念斯隆·凯特林癌症中心的一组研究人员在《Science Translational Medicine》杂志上发表了一篇题为“LAG-3 expression on peripheral blood cells identifies patients with poorer outcomes after immune checkpoint blockade”的文章。研究报告称，血液中免疫细胞标志物的特定模式或“特征”可能是对检查点免疫治疗反应的生物标志物。在这个免疫特征中，一种分子LAG-3提供了识别预后较差患者的关键信息。

这种联系在一组转移性黑色素瘤患者中发现，并在第二组转移性膀胱癌患者中得到验证，这表明这种潜在的生物标志物可能广泛适用于各种癌症患者。

据MSK帕克癌症免疫治疗研究所的研究员、领导这项研究的内科医生研究员Margaret Callahan所说，这项研究包括了大量的患者队列、强有力的临床随访、以及采用了严格的统计方法。这让她对“免疫特征告诉我们哪些人对免疫治疗有反应，以及为什么有反应这一重要信息充满了热情”。

该发现为前瞻性临床试验铺平了道路，该试验旨在测试将该生物标志物纳入患者护理，从而是否能够改善那些不太可能从现有治疗中获益的患者的预后。

大数据 大结论

在他们的发现过程中，研究人员有数据可以支持他们的研究。作为世界上最早开始用免疫疗法治疗大量患者的癌症中心之一，MSK储存了数百名多年来接受治疗的患者的血液，这是MSK研究人员Jedd Wolchok和Phil Wong的首创，他们也是该研究的合著者。这项研究的研究人员利用从2011年至2017年，在MSK进行的七项不同临床试验中，登记的患者身上采集的预处理前血液样本得出了他们的发现。

为了挖掘血液中的线索，研究人员使用了一种叫做流式细胞仪的技术。流式细胞仪是一种当单个细胞流过激光时快速分析其属性的工具。研究人员的目标是确定患者免疫细胞上发现的与免疫治疗反应相关的标志物，主要是PD-1靶向药物，如纳武单抗 (Opdivo) 和派姆单抗 (Keytruda)。但这不是普通人眼球的一项工作。

MSK流行病学和生物统计学系的一名统计学家——沈荣来(音译)，开发了研究中使用的一些统计工具。他曾表示：“当你考虑到单个患者血液样本中有数十万个血细胞，并且我们正在绘制出近100个不同免疫细胞亚群的组成时，有效提取临床相关信息是一个真正的挑战。这就是我们作为数据科学家，能够帮助Callahan博士和其他内科医生研究人员进行这项研究的地方。这是技能的完美结合。”

沈博士和数据科学家研究员Katherine Panageas开发的统计工具，使研究小组能够根据血液标记物的独特模式，将患者分为三种特征性免疫特征或免疫类型。

跳出的免疫类型是一组患者，他们在不同的T细胞亚群上有高水平的称为LAG-3的蛋白质。研究小组发现，LAG+免疫型患者的生存时间比LAG-免疫型患者要短得多：对于黑色素瘤患者，中位生存期超过四年（22.2个月与75.8个月相比）存在差异，差异具有统计学意义。

以LAG-3为目标

LAG-3（淋巴细胞激活基因3）属于一个称为免疫检查点的分子家族。像广为人知的CTLA-4和PD-1检查点一样，LAG-3对免疫反应具有抑制作用，这意味着它可以抑制免疫反应。目前有几种针对LAG-3的药物正在临床开发中，但确定谁最能从中获益一直具有挑战性。

当Callahan博士和她的同事开始这项研究时，他们并不打算专门关注LAG-3，她说：“我们让数据引导我们， LAG-3才是真正震撼人心的。”

这项研究的一个优势是它同时使用了“发现集”和“验证集”。这意味着研究人员对一大组患者的一组血样进行了初步分析。在本例中，有188名黑色素瘤患者。然后，他们询问他们在发现集中确定的免疫信号是否能够预测完全不同的一批患者（94名膀胱癌患者）的结果。

它可以，而且相当好。

“当我们观察接受检查点阻断的膀胱癌患者的验证队列时，那些LAG+免疫型患者的应答率为0%，”Callahan博士说。“零，没有一个人回应。与之相比，LAG免疫性人群的应答率为49%。”

由于数据集庞大，科学家们还能够询问他们的LAG+免疫类型与其他已知的反应生物标志物（特别是 PD-L1 状态和肿瘤突变负荷）相比如何。他们发现，免疫类型提供了有关患者预后的新的独立信息，而不仅仅是呼应这些其他生物标志物。

为什么需要好的生物标志物

生物标志物在癌症中很重要，原因有几个。它们可以帮助临床医生和患者选择最佳治疗方法，并可以让他们避免不必要的治疗或可能不太奏效的治疗。

Panageas博士说：“免疫治疗药物并非没有潜在的毒性。如果我们知道患者不太可能有反应，因此就能够避免治疗的潜在风险，那将是一个巨大的进步。”

第二个原因是成本。免疫治疗药物价格昂贵，因此有一种更好地使患者与现有药物匹配的方法是至关重要的。

而且，由于研究人员使用患者血液样本确定了该生物标志物，因此，可以通过简单的抽血来评估患者是否具有该标记物，这一前景令人高兴。目前使用的其他生物标志物依赖于通常通过活检获得的肿瘤组织。

Callahan博士说：“如果我告诉你，你可以做一次简单的抽血，并且在几天内获得关于你接受何种治疗的信息，我会说没有比这更好的了。当然，在将这些研究结果应用于临床患者之前，还有很多工作要做，但我们确实对这些研究结果的应用潜力充满热情。”

这项研究的一个局限性在于它是回顾性的，这意味着所分析的数据来自多年前采集并储存在冰箱中的血液样本。为了证实这些发现有可能使患者受益，研究人员需要在一项前瞻性研究中检验他们的假设，这意味着患者将参加一项专门设计的临床试验，以检验在治疗决策中使用这种免疫类型可以改善患者预后的想法。

Callahan博士表示道：“我最兴奋的是前瞻性地评估这样一个想法，即我们不仅可以识别那些传统疗法效果不佳的患者，而且还可以根据我们对LAG-3在生物学上的作用的了解，为这些患者提供其他可能有助于他们的治疗。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2021-08-biomarker-benefits-immunotherapy.html 

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。