【Nature子刊】儿童肝癌是表观遗传变异导致的，起源只是一个肝母细胞！

广岛大学的研究人员分析了近160例儿童肝癌病例的分子研究，并发现了有助于理解和治疗预后巨大差异的分子标记。

这项研究于9月20日发表在《Nature Communications》上，论文名为“Genetic and epigenetic basis of hepatoblastoma diversity”。

肝母细胞瘤(HB)是儿童最常见的肝癌。它表现为腹部疼痛和肿瘤性腹部肿块，主要影响三岁以下的儿童，尤其是早产或出生体重极低的儿童。

手术切除肿瘤和术前化疗已被证明可以治愈HB患者，但HB患者之间的预后也存在很大的差异。

其根本原因尚不清楚，导致这些差异的遗传易感性和分子畸变也不清楚。分子畸变一词是指基因的任何异常之处，这些异常会导致基因表达方式发生改变。分子畸变可能是基因突变、DNA片段重复或是DNA甲基化模式异常。

甲基化和去甲基化分别涉及在整个体内的分子中添加或去除一个碳原子和三个氢原子(一个甲基群)，就像数十亿个小开关。在DNA中，沿着基因序列从胞嘧啶核苷酸中添加或去除甲基群。

胞嘧啶甲基化与基因表达水平密切相关，它还提供了一个重要的表观遗传作用（或者说你的环境甚至行为如何改变你的身体读取DNA序列的方式），这对细胞如何将自身转变为不同的身体功能至关重要，尤其是在发育过程中。

此外，对HB肿瘤细胞(其中所有遗传物质的集合)的全面基因组分析表明，它们是所有儿童实体瘤中基因突变最少的。这强烈表明表观遗传变异是导致该疾病的原因之一。

“为了改善HB患者的预后，我们真的需要知道这些表观遗传驱动因素是什么，”广岛大学自然科学基础研究与发展中心的Eiso Hiyama说，“并探索‘起源细胞’是什么——基本上就是一切的起源。”

因此，研究小组对163例未经治疗的儿童肝脏肿瘤进行了基因组、表观基因组和甲基化分析。调查分为三个主要部分。

首先，研究人员鉴定了遗传变异，以明确HB的基因组驱动因素，从而阐明癌症易感性的遗传方面。其次，他们描绘了“甲基化谱”（基因组中所有甲基化修饰的集合），以揭示HB癌症起源的多种途径。这些不同的途径依次根据它们的环境影响进行分类，在这样做的过程中，科学家们揭示了与不同病理特征、基因组改变和基因表达有关的不同亚型癌症的起源。最后，研究小组将临床信息和所有这些分子特征结合在一起，对不同类型的HB患者进行了精确的分层。

在大多数情况下，他们发现癌症的发生是由转录因子ASCL2的产生增加和胰岛素样生长因子2(IGF2)的选择性甲基化模式所驱动的。

转录因子控制遗传信息从DNA到信使RNA(在遗传活动中起中介作用的分子链)的转录速率。信使RNA读取并复制DNA配方，然后继续将配方“翻译”成构成人体大部分部位的各种蛋白质。在HB癌症发生部位，ASCL2转录因子在这一过程中起着至关重要的作用。

同时，IGF2被认为可以刺激儿童组织的生长和细胞的分化。

甲基化分析还显示，HB癌症的特征是增强子区域中甲基化胞嘧啶的数量减少。遗传密码的增强子区域是转录因子与其结合的位点——在本例中，是ASCL2与DNA结合的区域。这导致ASCL2的生产时间格外延长。这连同类似于胎儿肝脏的IGF2甲基化模式，一起表明“起源细胞”是一个肝母细胞。肝母细胞是胎儿肝细胞的前体，它在很多方面与肠上皮细胞非常相似——肠上皮细胞是排列在器官外表面的保护性细胞，像癌细胞一样，易于大量增殖。

这种对HB肿瘤的系统分析现在应该允许对不同患者面临的风险以及更适合他们特殊情况的基因组疗法进行更准确的排序。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-25430-9

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。