【Nature】你知道吗？如果你有超级免疫，根本不用害怕新冠变种！你的抗体水平足以与之抗衡！

Theodora Hatziioannou和Paul Bieniasz的目标是确定这些中和抗体所针对的刺突（SARS-CoV-2用来感染细胞的蛋白质），以便绘制出我们的身体攻击病毒的关键部位。因此，研究人员将实验中发现的可能相关突变与正在传播的病毒进行了混合和匹配，并且在不会引起COVID-19的无害“假型”病毒中测试了他们的“弗兰肯刺突（Franken-spikes）”。今年9月发表在《Nature》上的一项研究中，他们报告说，一个包含20种变异的刺突突变体对大多数被感染过或接种过疫苗的测试者产生的中和抗体完全具有抵抗力——但并非对每个人都如此。

那些在疫苗注射前几个月就已经从COVID-19中康复的人体内含有能够抵抗突变刺突的抗体，这种突变刺突对免疫攻击的抵抗力远远超过任何已知的自然发生的变异体。这些人的抗体甚至可以阻断其他类型的冠状病毒。Hatziioannou说：“它们很可能对SARS-CoV-2未来的任何变体都有效。”

全世界都在关注新型冠状病毒变种的同时，这种“超级免疫”已经成为这场大流行的最大谜团之一。研究人员希望，通过绘制感染后康复的免疫保护与单纯接种疫苗的免疫保护之间的差异图，以得出一种更安全的方法来让人们得到更高水平的保护。

佐治亚州亚特兰大市埃默里大学的病毒学家Mehul Suthar说：“这会影响到疫苗的加强针以及我们的免疫反应如何为下一个变种的出现做好准备。我们迫不及待地想弄清楚这些问题。”

该文章于昨日（10月14日）发表在《Nature》上，名为“COVID super-immunity: one of the pandemic’s great puzzles”。

混合免疫

在各国开始推出疫苗后不久，研究人员注意到以前感染过COVID-19并康复的人对疫苗的反应与一般人不同。费城宾夕法尼亚大学的免疫学家Rishi Goel是研究超级免疫（大多数科学家称之为“混合免疫”）的团队成员，他说：“我们发现他们的抗体水平超过了接种两剂疫苗的抗体水平。”

对具有混合免疫的人的初步研究发现，从未感染过SARS-CoV-2只是接种了疫苗的人相比，他们的血清（血液中含有抗体的部分）能够更好地阻止毒株逃避免疫，例如在南非发现的Beta变体和其他冠状病毒。目前尚不清楚这仅仅是由于中和抗体水平高，还是由于其他特性。

最近的研究表明，混合免疫至少部分原因来自被称为记忆B细胞的免疫细胞。感染或接种疫苗后产生的大部分抗体来自浆母细胞（浆母细胞在体内的存活时间短），当这些细胞不可避免地死亡时，抗体水平就会下降。一旦浆母细胞消失，抗体的主要来源就会变成由感染或疫苗接种引发的数量较少的记忆B细胞。

洛克菲勒大学的免疫学家Michel Nussenzweig说，其中一些存活时间较长的细胞产生的抗体质量高于浆母细胞。这是因为它们在淋巴结中进化、变异，这会帮助它们随着时间的推移与刺突蛋白更紧密地结合。从COVID-19中康复的人再次暴露于SARS-CoV-2的刺突时，这些细胞会繁殖并产生更多这种高效抗体。以前感染过的人接种第一剂疫苗与从未感染过COVID-19的人接种第二剂疫苗的效果相同。

高效抗体

感染引发的记忆B细胞与疫苗接种引发的记忆B细胞（以及它们产生的抗体）之间的差异，有可能是混合免疫反应更强烈的原因。Nussenzweig说，感染和疫苗接种以截然不同的方式将刺突蛋白暴露于免疫系统中。

在一系列的研究中，包括Hatziioannou和Bieniasz在内的Nussenzweig团队比较了感染后康复者和接种疫苗者的抗体反应。两者都有记忆B细胞的产生，从而使抗体变得更加有效。不过，研究人员表示，感染后康复的人体内抗体水平更高。

该团队在感染后康复和接种疫苗后的不同时间点从人们身上分离出了数百个记忆B细胞，每个细胞都会产生一种独特的抗体。自然感染引发的抗体在感染后一年的时间里，针对变种的抗体的效力和广度持续增强，而大多数由疫苗接种引发的抗体似乎在第二次接种后的几周内停止变化。感染后进化的记忆B细胞也比接种疫苗后的记忆B细胞更有可能产生抗体来阻断Beta和Delta等免疫逃避的变种。

另一项研究发现，与接种mRNA疫苗相比，感染会产生抗体库，通过针对不同的刺突区域更有规律地识别变异。研究人员还发现，与从未接种过疫苗的人相比，具有混合免疫的人在长达7个月的时间内持续产生更高水平的抗体。马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的免疫学家Duane Wesemann领导的团队报告说，混合免疫人群的抗体水平也更稳定。

未感染的接种疫苗者抗体水平高并不奇怪

研究人员说，许多关于混合免疫的研究对未感染的接种疫苗者的追踪时间不如追踪感染康复者的时间长，随着时间的推移、加强针的注射或者两者的共同作用，他们的B细胞可能会产生效力和广度更大的抗体。稳定的记忆B细胞库可能需要数月时间才能建立并成熟。

有一些证据表明，之前没有被感染的人接受过两次疫苗注射后的抗体水平正在迎头赶上。Ellebedy的团队收集了接种mRNA疫苗的人的淋巴结样本，发现有迹象表明，在第二次接种后长达12周内，疫苗引发的一些记忆B细胞发生突变，这使他们能够识别多种冠状病毒，包括一些引起普通感冒的病毒。

Goel和宾夕法尼亚大学免疫学家John Wherry，以及他们的同事发现，接种疫苗6个月后，未感染的接种疫苗者的记忆B细胞数量继续增长，并进化出更强的能力来中和变异。接种疫苗后抗体水平下降，但如果这些细胞再次遇到SARS-CoV-2，它们会开始产生抗体。Goel说：“现实情况是，你再遇到这种抗原时，就会有一个高质量的记忆B细胞库来保护你。”

注射加强针的好处

巴黎内克尔儿童疾病研究所(Necker Institute for Sick Children)的免疫学家Matthieu Mahévas说，第三剂疫苗可能会让未被感染的人达到混合免疫的水平。他的团队发现，在接种疫苗两个月后，未被感染的接种疫苗者的一些记忆B细胞可以识别Beta和Delta变种。

延长疫苗接种间隔也可以模拟混合免疫。2021年，在疫苗供应短缺和病例激增的情况下，加拿大魁北克省的官员建议第一和第二剂疫苗间隔16周（后来减少到8周）。

加拿大蒙特利尔大学(University of Montreal)病毒学家Andrés Finzi领导的一个团队发现，接受这种建议的人的SARS-CoV-2抗体水平与具有混合免疫的人相似。这些抗体可以中和一系列SARS-CoV-2变种，以及2002-4年流行的SARS病毒。Finzi说：“我们能够使未受感染的人达到与以前感染并接种疫苗的人几乎相同的水平，这是我们的黄金标准。”

科学家们说，了解混合免疫背后的机制将是模仿它的关键。最新的研究侧重于B细胞产生的抗体反应，并且很可能T细胞对疫苗和感染的反应是不同的。自然感染也会触发对病毒蛋白的反应。有些人在康复数月后，病毒蛋白仍会留在肠道内，这种持久性可能有助于B细胞增强对SARS-CoV-2的反应。

研究人员表示，确定混合免疫的现实影响也很重要。卡塔尔的一项研究表明，在感染后接种辉瑞生物技术mRNA疫苗的人比没有感染史的人检测出COVID-19阳性的可能性更低。里约热内卢奥斯瓦尔多·克鲁兹研究所的病毒学家Gonzalo Bello Bentancor说，混合免疫也可能是整个南美洲病例数下降的原因。许多南美国家在大流行早期经历了非常高的感染率，但现在已经为其很大一部分人口接种了疫苗。Bello Bentancor说，在阻断传播方面，混合免疫可能比单纯接种疫苗的免疫效果更好。

随着Delta变体引起的突破性感染的累积，包括Nussenzweig在内的研究人员正在积极研究接种COVID-19疫苗后感染病毒的人的免疫力。一个人第一次接触流感病毒会使其对随后的接触和接种疫苗的反应产生偏差（这种现象称为原始抗原效应），研究人员想知道SARS-CoV-2是否会发生这种情况。

研究混合免疫的人强调，无论潜在的好处是什么，都应该尽量避免感染SARS-CoV-2的风险。Finzi说“我们并不是想让所有人都被感染，然后再接种疫苗以获得高水平抗体，因为这无法保证所有人都可以安全康复。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/d41586-021-02795-x

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。