【Nature子刊】 天然抗生素的挖掘——使用搜索功能找到“加密”肽

预计到2050年，不断变异的细菌将导致1000万人死亡。当生物学家和化学家竞相开发新的抗生素来对抗这些细菌时，工程师们正通过一个不同的视角来解决这个问题：在人类基因组中发现自然产生的抗生素。

基因组中的数十亿碱基对本质上是一长串代码，其中包含了制造机体所需的所有分子的指令。这些分子中最基本的是氨基酸，即肽的结构单元，而肽反过来又结合形成蛋白质。然而，对于如何以及在何处对一组特定的指令进行编码，仍有许多东西需要了解。

现在，宾夕法尼亚大学的跨学科研究团队将计算机科学方法带入了生命科学问题，他们使用精心设计的算法发现了一套新的抗菌肽，隐藏在该代码的深处。

这项研究发表在《Nature Biomedical Engineering》上，题为“Mining for encrypted peptide antibiotics in the human proteome”，由生物工程、微生物学、精神病学、化学和生物分子工程的主席助理教授Cesar de la Fuente-Nunez领导，横跨宾夕法尼亚大学工程学和医学，以及他的博士后Marcelo Torres和Marcelo Melo。那不勒斯费德里克二世大学的合作者Orlando Crescenzi和Eugenio Notomista也为本项研究做出了贡献。

Cesar de la Fuente-Nunez说：“人体是一个信息宝库，一个生物数据集。通过使用正确的工具，我们可以挖掘出一些最具挑战性问题的答案。我们使用‘加密’一词来描述我们发现的抗菌肽，因为它们隐藏在似乎与免疫系统没有连接的较大蛋白内，我们期望在该区域发现这种功能。”

抗菌肽(AMPs)是一种天然存在的小分子，几乎由每种生物产生。由于它们能够防御机体免受感染，因此识别新的AMPs一直是一个活跃的研究领域，但传统的搜索方法，主要是基于化学直觉和实验，限制了传统抗菌肽以外的肽抗生素的发现。

Cesar de la Fuente-Nunez说：“在这项研究中，我们应用一种新的方式，将人工智能（AI）用于以前未被识别的地方的抗生素发现。还有什么比探索我们自己的生物信息更好的地方呢?基因和蛋白质的集合造就了我们自己。”

研究人员的方法从所有AMPs的理化特性开始：它们长度为8至50个氨基酸，带正电荷，同时具有疏水性和亲水性部分。这种新方法的操作类似于一种搜索功能，以识别基因组和蛋白组中具有抗菌特性的肽。

Cesar de la Fuente-Nunez说：“设想一下，你想在一个庞大的word文档（如百科全书）中找到一个特定的单词。你只需要使用搜索功能，为你要查找的文本设置参数，算法就会迅速突出显示文档中所有匹配的区域。这基本上就是我们在寻找新抗生素时采取的方法。我们知道我们要寻找的分子种类，并利用算法充当搜索功能，在整个人体各处中找到它们。”

该算法搜索了体内的整套蛋白质——蛋白质组，并返回了长度为8至50个氨基酸的43,000个肽，其中许多肽是在蛋白质组的一个新区域共同发现的。然后根据包含所有参数的适应度函数，将此广泛的潜在抗菌剂过滤至2,603个肽中。

为了验证这些算法衍生肽的抗菌特性，合成了55个肽，并将其暴露于8种不同的病原体中，包括导致葡萄球菌感染和肺炎的大肠杆菌和细菌。

Cesar de la Fuente-Nunez说：“我们发现这55个加密肽中有63.6%显示出抗菌活性。有趣的是，这些肽不仅对抗了世界上一些最有害细菌的感染，它们还靶向了对我们有益的肠道和皮肤共生生物。我们推测这可能表明这些肽可能也具有菌群调节作用。”

研究小组还测试了肽类的协同作用能力，发现来自体内相同生物地理区域的肽类混合物能够将其个体抵抗感染的能力增强100倍。

Cesar de la Fuente-Nunez说：“这种协同效应可能已经在我们的体内发生了，我们的算法发现的一些肽类在生理相关水平下表现出抗菌活性。这些分子存在于全身，包括免疫系统。一个令人惊讶的发现是，这些肽不仅在免疫系统中编码，而且在消化系统、循环系统和神经系统中也有发现，例如，表明抵抗入侵生物体引起的感染可能是比以前认为的更全面的方法。”

当在相关的临床前小鼠模型中进行体内试验时，再次证明这些肽能够抵抗感染，将细菌负载降低三个数量级，这一能力等同于已知的强效抗生素和AMPs。此外，在小鼠模型中使用这些肽作为抗生素，未导致任何毒性体征。

作为抗生素发现的主要关注点之一，细菌耐药性是研究人员需要解决的下一个挑战。

Cesar de la Fuente-Nunez说：“由于这些加密肽具有作为天然抗生素应用的潜力，我们需要了解它们如何影响细菌的突变，以了解它们是否会促进耐药性。我们发现这些加密分子通过渗透其外膜（存活的完整细胞器）来攻击细菌。这种更具破坏性的膜渗透需要大量的能量和多代突变才能在细菌中产生耐药性，这表明这些新发现的肽是可持续抗生素的良好候选物。”

通过了解在某些情况下某些蛋白质可以被剪切以分泌加密肽，我们可以提高我们对人体天然保护自身免受感染的能力的理解，同时在基因组水平上保存能量，其中一个基因为一个蛋白质编码，除了最初的生理作用外，它还能发挥许多有用的功能。

Cesar de la Fuente-Nunez说：“这项工作突出表明，每种生物体都是编码的数据集，AI可以应用到其中来寻找相关的分子。该工具可潜在应用于基因组和蛋白质组以外的‘组’，如转录组和代谢组，以快速彻底地搜索这些分子的广泛位置，无论是抗菌、抗癌还是抗病毒，为药物发现和分子研究的许多领域打开了新的大门。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://phys.org/news/2021-11-encrypted-peptides-wellspring-natural-antibiotics.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。