【Nature】制药巨头赛诺菲等引领蛋白质疫苗研发，基于蛋白质的COVID-19疫苗时代可能马上就要到来了!

Pamela Sherry渴望获得COVID-19疫苗接种。但她推迟了注射。

“我相信疫苗是有效的，”她说，“我想要保护。”然而，她容易出现急性免疫反应和血液循环问题，因此她对她居住的美国提供的疫苗——那些基于mRNA和病毒载体技术的疫苗感到担忧。尽管对大多数人来说是安全的，但它们与罕见但潜在的严重副作用有关，包括心脏炎症和血凝块。

所以Sherry一直在等待她可以选择的疫苗“多样性”的扩展。特别是，她坚持要一种由纯化蛋白质制成的疫苗。与mRNA和病毒载体COVID-19疫苗所基于的相对较新的技术不同，蛋白质疫苗数十年来一直用于保护人们免受肝炎、带状疱疹和其他病毒感染。为了激发保护性免疫反应，这些疫苗将蛋白质与免疫刺激佐剂一起直接输送到人体细胞，而不是细胞必须读取遗传密码片段才能合成蛋白质。

尽管蛋白质疫苗尚未广泛应用于COVID-19，但到目前为止，后期临床试验数据看起来很有希望，证明与其他COVID-19疫苗相比，蛋白质疫苗具有更强的保护作用，副作用也更少。

研究人员于近日发表在《PNAS》上的一项研究中，表示目前可用的COVID-19疫苗需要冷藏和精密的生产能力，一种新型的基于蛋白质的疫苗将有可能更容易生产，而且不需要冷藏。由于疫苗是一种蛋白质，而不是像辉瑞/生物技术公司和Moderna疫苗那样的mRNA，因此它更适合大规模生产，也不需要很多制造mRNA疫苗所需的花哨技术和专业知识。

https://www.pnas.org/content/118/44/e2116147118

如果有这样的机会，“我会马上去得到它，” Sherry说，她在德克萨斯州普洛斯珀的家中经营着一家文具店。

Sherry的等待很快就会结束。在经历了数月的质量控制挫折和生产延迟后，位于马里兰州盖瑟斯堡的生物技术公司Novavax的高管表示，他们准备在年底前向美国药品监管机构提交该公司期待已久的蛋白质疫苗申请。（11月1日，印度尼西亚首次授予该公司的疫苗紧急授权，并已向澳大利亚、加拿大、英国、欧盟和其他国家的政府机构提交了监管文件。）与此同时，亚洲的两家疫苗制造商——中国成都的三叶草生物制药公司（Clover Biopharmaceuticals）和印度海德拉巴的Biological E——也将在未来几周和几个月内向各国政府提交类似的申请。

11月8日，有研究人员也在《Nature》上发表了一篇题为“How protein-based COVID vaccines could change the pandemic”的文章，研究了基于蛋白质的疫苗如何影响大流行。

如果获得批准，这些疫苗可以缓解Sherry等疫苗抵制者的恐惧，起到强化注射的作用，更重要的是，可以填补全球大流行应对的空白。

到目前为止，低收入国家只有不到6%的人接种了新冠肺炎疫苗。基于蛋白质的疫苗——其廉价的生产协议和后勤优势，包括在广泛温度范围内的稳定性——有助于缩小富国和穷国之间的免疫差距。

流行病防范创新联盟项目和创新技术负责人Nick Jackson说：“世界需要这些基于蛋白质的疫苗，以惠及那些弱势群体。”该联盟已投资10多亿美元在五种基于蛋白质的COVID-19疫苗的积极开发中。其中最大的份额将是Clover、Novavax和SK bioscience在韩国城南生产的产品。Jackson 说：“蛋白质疫苗将在一个新的新纪元中召唤新的疫苗接种。”

本质缓慢

从大流行反应的早期，研究人员就预计基于蛋白质的设计将比其他疫苗技术更慢。

公司知道如何利用哺乳动物、昆虫或微生物的基因工程细胞大规模生产纯化蛋白质，但这一过程涉及许多步骤，每一步都必须优化以制备特定的蛋白质。“这是一种内在的缓慢，”Christian Mandl说，他曾是一位行业高管，现在为疫苗开发问题提供咨询。目前正在试验的大多数基于蛋白质的疫苗都是围绕冠状病毒SARS-CoV-2的刺突蛋白制作（蛋白疫苗101图）的，该蛋白有助于病毒进入细胞。

然而，除了预期的延迟之外，疫苗制造商还犯了一些可以避免的错误。例如，当制药巨头赛诺菲（Sanofi）和葛兰素史克（GlaxoSmithKline，GSK）合作开发一个蛋白质疫苗项目时，旁观者预计临床开发将非常迅速。但这些公司最初依靠有缺陷的试剂来描述其产品，导致剂量计算错误。早期试验参与者接受的剂量约为计划剂量的五分之一。

赛诺菲和葛兰素史克公司在研发过程中因这一错误花费了大约五个月的时间，因为他们不得不重复一项探索性研究，以找到后期试验的最佳剂量。他们的基于蛋白质的疫苗目前处于五月底开始的第三阶段试验中，该试验涉及非洲、亚洲和拉丁美洲的数千名参与者。

相比之下，Novavax和Clover的大规模试验已经产生了疗效数据。根据上个月发表的一份预印本，在今年年初完成的一项30000人的研究中，Novavax疫苗提供了90%以上的预防症状性COVID-19的保护——在Delta变异到来之前，当时只有较温和的病毒在流通。

Clover报告其基于蛋白质的疫苗的效力稍低——对于任何严重程度的症状性COVID-19的疗效仅为67%——但这一数字可能有所减少，因为该疫苗是在应对SARS-CoV-2强毒株（包括Delta和Mu变种）的人群中进行试验的。两种疫苗都诱导了PAR抗体水平与mRNA疫苗诱导的抗体水平相一致，已经成为流感大流行中最有效的方法之一。

加州埃默里维尔Dynavax Technologies公司的首席执行官Ryan Spencer说：“结果表明，使用蛋白质制造COVID-19疫苗并不是一种不合格的方法，仅仅因为它需要更长的时间。”该公司生产三叶草疫苗的佐剂。

目前世界各地正在进行临床试验的大约50种基于蛋白质的COVID-19疫苗都没有引起任何重大副作用。即使是通常由mRNA或病毒载体注射引起的许多反应——头痛、发烧、恶心和发冷——在基于蛋白质的替代品中也不常见。例如，在临床研究中，从台湾台北市Medigen疫苗生物制品公司（Medigen Vaccine Biologics Corporation）接受蛋白质疫苗注射的个体中，只有不到1%的人出现发烧。

台北国立台湾大学医院传染病专家Szu Min Xieh说：“安全性与流感疫苗非常相似。”他在上个月公布了二期试验结果。

“这会让很多人不那么烦恼，”北卡罗来纳大学教堂山分校传染病医师Cindy Gay补充说，他共同领导了Novavax疫苗的试验。

设计差异

然而，即使一种基于蛋白质的疫苗取得成功——无论是在性能方面还是在寻找市场方面，也没有理由认为它们都会成功。

一方面，他们部署的刺突蛋白的形式在不同的产品之间有很大的差异。一些使用单一蛋白质，另一些使用三联体。有些使用全长刺突蛋白，另一些只是片段。一些蛋白质是自由漂浮的，另一些则被包装成纳米颗粒。

它们中的许多也是使用不同类型的细胞制造的。Novavax和Sanofi/GSK利用秋粘虫的细胞合成蛋白质；Clover和Medigen依赖于仓鼠卵巢细胞，这是生物技术产业中治疗性抗体生产的支柱。此外，主要候选疫苗依赖不同的佐剂，每种佐剂都以自己的方式刺激免疫系统，从而产生不同种类的疫苗反应。

GSK全球首席卫生官Thomas Breuer表示，所有这些都可能转化为不同的疗效和安全性。“我可以想象你会看到差异，但时间和第三阶段试验结果将给我们最终答案。”

这些结果有可能在富裕国家形成促进方案，那里大部分人口已经接种了疫苗。尽管mRNA注射目前在许多地方被用作加强针，但对耐受性的担忧可能会促使人们在基于蛋白质的加强针可用时寻找它们。

美国国家过敏和传染病研究所疫苗研究中心主任John Mascola指出，这项技术是经过验证的，研究表明，混合搭配策略——在第一次接种后再接种不同的COVID-19疫苗——能够有效地预防该病。 我们需要看到人类的数据来证实这种基于蛋白质的强化疗法同样安全有效。但Mascola和其他人预计会是这样，评估该方法的试验正在进行中。

会占上风

一旦获得批准，蛋白质注射有望迅速解决——困扰低收入国家疫苗接种工作的供应短缺问题。例如，Novax和Clover都承诺明年向COVAX(全球疫苗获取计划)捐赠数亿剂疫苗，这是一项旨在向全世界分发疫苗的计划。

全球卫生界也一直主张，通过在全球南部地方制造疫苗，可以实现公平获得COVID-19疫苗。剑桥麻省理工学院的化学工程师Christopher Love说，为了实现这一目标，更多的研究人员应该寻找简单、廉价的生产系统，让不太富裕国家的制造商能够轻易地实施。

Biological E已经在利用一个这样的系统——酵母——来制造它从德克萨斯州休斯顿贝勒医学院获得许可的疫苗。贝勒病毒学家Maria Elena Bottazzi曾帮助研发该产品，她说，这可能是目前市场上或即将上市的所有COVID-19疫苗中“最容易、最便宜的一种”。

疫苗行业资深人士、Clover的科学顾问Ralf Clemens说，在新冠疫情爆发的最初几天，mRNA等疫苗平台带来了速度优势。但现在基于蛋白质的疫苗正在迎头赶上，他说，它们将提供更多的作用——从长远来看，当涉及到保护世界免受冠状病毒感染时，“我认为它们会占上风。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/d41586-021-03025-0

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。