【AACR子刊】突破！TCR转基因T细胞疗法有望为恶性脑肿瘤患者带来福音

德国癌症研究中心（DKFZ）和海德堡大学曼海姆医学院的医生和科学家首次利用小鼠实验模型成功试验了一种新抗原特异性转基因免疫细胞治疗恶性脑肿瘤的方法。11月15日，研究人员将这项研究发表于《Clinical Cancer Research》上，发表了一篇题为“T cell receptor therapy targeting mutant capicua transcriptional repressor in experimental gliomas”的文章。

针对恶性肿瘤的细胞免疫疗法被认为是癌症医学中一种很有前途的方法。然而，这种靶向免疫治疗的一个基本要求是识别仅在肿瘤细胞上发现并被免疫系统识别的靶分子。

恶性胶质瘤是一种很难治愈的脑肿瘤，在脑内扩散，不能通过手术完全切除。DKFZ的免疫学家、曼海姆大学医院（UMM）的医生Lukas Bunse解释道：“神经胶质瘤很难治疗，缺乏合适的靶结构是发展免疫疗法的一个相当大的挑战。”

Bunse和他的团队利用一个实验性小鼠模型，首次证明了靶向肿瘤新表位的转基因T细胞可用于治疗胶质瘤。

肿瘤新表位是由于癌细胞中的基因突变导致产生的蛋白质结构改变而产生的。因此，它们只发生在癌细胞中。Bunse和他的团队使用一个预测模型，确定CIC蛋白的一段（capicua转录抑制因子）是T细胞攻击的一个有希望的靶结构；在所有的神经胶质瘤中，大约2%的胶质瘤显示该蛋白有反复突变。

接种CIC新表位的小鼠产生了一群辅助性T细胞，这些细胞对疫苗肽表现出高水平的激活反应。研究人员使用特别活跃的T细胞来分离负责表位识别的T细胞受体（TCR）基因。

随后，他们将分离的TCR基因转移到细胞中，从而能够在皮氏培养皿中培养出大量的“转基因”T细胞，这些细胞都具有相同的、针对CIC新表位的高活性TCR。

为了研究它们的功效，研究人员将转基因细胞直接注射到携带胶质瘤的小鼠的脑室中。结合放射治疗，T细胞治疗在一些动物中导致胶质瘤排斥反应。

该研究的第一作者Michael Kilian解释说：“我们首次在实验模型中证明，新抗原特异性TCR转基因细胞疗法可以有效治疗胶质瘤。这些新表位特异性TCR转基因T细胞，未来可用于不能使用CAR T细胞治疗的癌症患者。”

嵌合抗原受体（CAR）T细胞已经被批准用于治疗B细胞白血病患者，但它只能攻击癌细胞表面的肿瘤抗原。然而，这些蛋白质通常不完全存在于肿瘤细胞上，因此CAR T细胞也可能损害健康组织。

相反，TCR转基因T细胞也可以从细胞内部攻击突变的蛋白质，这些蛋白质必须通过称为主要组织相容性复合体（MHC）蛋白质的特殊呈现分子暴露在细胞表面。大多数T细胞只对MHC分子提供的抗原产生反应。为了获得可以转移到人类身上的结果，Lukas Bunse和他的团队因此需要对转基因小鼠进行人类MHC分子的研究。

“我们的研究表明，TCR转基因T细胞也可用于治疗脑肿瘤患者，”DKFZ神经免疫学和脑肿瘤免疫学临床合作单位负责人、曼海姆大学医院神经内科医学主任Michael Platten说。Platten和神经肿瘤学家团队与海德堡神经内科医学院医学主任Wolfgang Wick合作，希望使用类似的方法改进TCR转基因T细胞疗法，并在早期临床试验中对其进行研究。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2021-11-cells-malignant-brain-tumors.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。