【Nature】突破ALK治疗瓶颈，这种分子的独特结构带来癌症治疗的新靶点！

一种被称为间变性淋巴瘤激酶（ALK）的分子是多种癌症的驱动因素，包括儿童神经母细胞瘤、B细胞淋巴瘤和肌成纤维细胞瘤。但是多年来，关于这个分子在体内的作用，哪些分子与它相互作用，以及它的外观一直是未知的，限制了针对它进行治疗的努力。

现在，由耶鲁大学领导的两项研究11月24日发表在《Nature》杂志上，揭示了这种分子的结构，为癌症治疗的发展开辟了新的途径。研究人员分别发表了题为“Structural basis for ligand reception by anaplastic lymphoma kinase”和“Mechanism for the activation of the anaplastic lymphoma kinase receptor”的文章：

https://www.nature.com/articles/s41586-021-04141-7

https://www.nature.com/articles/s41586-021-04140-8

ALK分子是一种受体——一种位于细胞膜上的蛋白质，它对与它结合的其他分子做出反应，它们主要存在于大脑和中枢神经系统中。几十年来，它一直被描述为“孤儿受体”，因为它的配体——或与之结合并激活它的物质——在2015年耶鲁大学的研究人员解开了这个谜团之前一直是未知的。这一发现是了解这种受体及其在人体中所起作用的重要一步。

研究人员说，揭示它的结构代表了另一个飞跃。

耶鲁大学药理学系主任、William H.Prusoff药理学教授Joseph Schlessinger说：“要以这种受体为治疗靶点，你需要知道如何阻断或刺激它，但除非你知道它的结构，否则你无法做到这一点。”

受体是我们身体向特定细胞或组织发送信号或信息的方式之一。它们对特定的物质产生反应，一旦这些物质附着在受体上，它们就会引起某种作用——受体可以被激活或失活，并且该作用将对受体所在的细胞产生影响。

药理学助理教授Daryl Klein是两项新研究中第一项的资深作者。在这项研究中，他和耶鲁大学癌症生物学研究所的同事们，利用X射线晶体学来可视化ALK与其他分子结合的部分，从而使他们能够看到其结构。

结果表明，这种结构非常不寻常——这是人类蛋白质中从未见过的关键部分。Klein说：“这真的，真的，令人惊讶。”

意外区域由甘氨酸链组成，甘氨酸链是一种氨基酸或蛋白质的组成部分。该区域是受体的一个极其刚性和稳定的部分，在ALK在细胞膜内的整体定位中起着关键作用。Klein说，这部分受体的突变与癌症有关，了解这些突变对受体结构及其功能的影响对于理解它们如何导致癌症至关重要。

Klein的研究团队由博士后研究员Tongqing Li和高级研究科学家Steven Stayrook领导，能够观察ALK与其配体结合后如何激活。具体而言，他们发现两个配体结合的ALK受体结合在一起，每个受体抓住另一侧。这两个分子的这种连接被称为二聚体，一旦两个ALK分子形成二聚体，受体就会被激活。

Klein 说，这一发现引导研究人员提出了下一个问题：“当受体处于激活状态，但不应该处于激活状态时，比如癌症发生时，我们如何才能使其失活?”

Klein和他的团队使用了两种已知与ALK相互作用的抗体，观察了这些抗体是如何破坏ALK的功能的，这些抗体是由位于纽黑文的Celldex therapeutics公司提供的。一个阻止配体与ALK结合，而另一个阻止两个ALK受体结合并激活。

Klein说，这一信息将为开发癌症治疗提供有力的见解。事实上，他的团队正在努力利用这种结构来创造新的疗法。他说：“我们现在确切地知道我们要把目标对准哪里，以防止激活。”

由Schlessinger的实验室和圣裘德儿童研究医院的研究人员共同领导的另一项研究使用了其他方法来评估ALK的结构。通过X射线结晶学、低温电子显微镜和核磁共振光谱，研究人员揭示了ALK的原子细节以及它是如何被天然配体激活的。

通过这些技术，研究团队得出了和Klein相同的结论——ALK具有不寻常的结构，具有在同一家族的其他受体中未见的独特特征。甚至它在细胞膜内的位置也与其他受体不同。

Schlessinger说：“受体位于细胞表面。它不像大多数受体那样垂直于细胞。”这种“定位”导致配体同时与受体和细胞表面相互作用，这在任何配体-受体的相互作用中都是前所未见的。

有了对ALK结构的了解，Schlessinger现在正在研究另一个谜题——它的配体。他说：“我们对它的工作原理一无所知。但和它的受体一样，它也可能在癌症中发挥作用。它也可能在代谢疾病中发挥作用，以及这些过程是如何相互联系的。”

除了开发治疗方法外，Klein的团队还致力于了解ALK突变如何导致癌症。他们正在解决一个最初促使他研究ALK的问题，为什么它的配体在脊椎动物和无脊椎动物中不一样。

Klein说：“为什么在无脊椎动物和脊椎动物中会有不同的配体，而受体本身基本上是相同的？脊椎动物中一定存在着从头开始的巨大进化压力——我认为这就是很多故事将要发生的地方。答案将揭示一些非常有趣的事情。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2021-11-receptor-reveals-cancer-treatment.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。