【Nature子刊】功夫不负有心人——普林斯顿团队经过十几年的研究， 找到了针对癌细胞转移背后的致命基因的解决办法！

想象一下，你可以通过瞄准一个微小的基因来治愈癌症。想象一下，同样的基因出现在每一种主要癌症中，包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌和结肠癌。想象一下，该基因对健康发展不是必需的，因此你可以在很少或没有副作用的情况下攻击它。

癌症生物学家康毅滨花了超过15年的时间研究一种鲜为人知但致命的MTDH基因，或称Metadherin，该基因通过两种重要方式导致癌症。Metadherin允许癌细胞紧密贴在血管上，从而到达其它远处的器官。另外，由于研究者发现这种基因使得癌细胞更加抗拒化疗药物。这种基因可能是癌细胞扩散或转移的罪魁祸首。他们转而对实验室的小鼠体内的这种基因进行攻击，结果这些小鼠的化疗效果大大改善。

康教授现在可以在小鼠和人体组织中使其失能，并提供一种有针对性的实验治疗，将准备几年内用于人体试验。他的研究于近日发表在《Nature Cancer》杂志上的两篇论文中。分别发表了题为“

Small-molecule inhibitors that disrupt the MTDH–SND1 complex suppress breast cancer progression and metastasis”和“Pharmacological disruption of the MTDH–SND1 complex enhances tumor antigen presentation and synergizes with anti-PD-1 therapy in metastatic breast cancer”的文章：

https://www.nature.com/articles/s43018-021-00279-5

https://www.nature.com/articles/s43018-021-00280-y

普林斯顿大学Warner-Lambert/Parke-Davis分子生物学教授、路德维希癌症研究所的主要研究人员之一——康教授说：“你找不到比这更好的药物靶点了：MTDH对大多数主要的人类癌症都很重要，对正常细胞不重要，而且它可以被消除而没有明显的副作用。”

康教授说：“在我们连续发表的两篇论文中，我们确定了一种化合物，表明它对癌症有效，并且表明它与化疗和免疫疗法结合时非常，非常有效。尽管转移性癌症很可怕，但通过了解它们是如何工作的，了解它们对某些关键途径（如MTDH）的依赖性，我们可以攻击它们，使它们易于接受治疗。”

多年来，康教授一直专注于转移——癌症在体内从一个地方扩散到另一个地方的能力——因为他知道转移会使癌症致命。根据美国国家癌症研究所的最新数据，99%的乳腺癌患者在确诊后能存活五年，而只有29%的患者在肿瘤转移后能存活。

“转移性乳腺癌在美国每年造成40000多人死亡，转移性乳腺癌是全球主要的健康负担，患者对化疗、靶向治疗和免疫治疗等标准治疗反应不佳，”康教授实验室的副研究学者、两篇论文的第一作者沈敏洪(音译）说，“我们的研究发现了一系列化合物，它们可以显著提高转移性乳腺癌小鼠模型的化疗和免疫治疗反应率。这些化合物具有巨大的治疗潜力。”

路德维希癌症研究所的科学主任Chi Van Dang说：“康毅滨和他的团队找到了解决癌症转移挑战的钥匙，癌症转移是癌症死亡的主要原因。他的团队还能够设计出一种小的类似药物的分子来中和这种致命的癌症特性。虽然这是在临床前研究中实现的，但我个人希望他们的策略有朝一日会改变癌症患者的生活。”

康教授也抱有同样的希望。“虽然许多被诊断为早期乳腺癌的女性基本上通过手术和治疗治愈，但对于一些人，可能是5年，10年，15年，20年后，他们会复发，通常是转移性复发。这是一颗定时炸弹，对于科学家来说，这是一个难题。为什么你有两名患者患有相同的早期癌症，但结果却截然不同？”

“我们一直在寻找，直到找到钥匙”

2004年，在康教授来到普林斯顿大学的同一年，MTDH首次被鉴定为与转移性小鼠乳腺肿瘤有关的基因。直到2009年康教授发表了一篇轰动一时的论文，该基因才引起了人们的关注，MTDH被扩增意味着与来自乳腺癌患者的30%至40%的肿瘤样品中的正常细胞相比，其产生异常高水平的MTDH蛋白，并且其驱动这些肿瘤中的转移和耐药。

这一发现引起了世界各地媒体的关注。

康教授回忆说：“当时很兴奋，我们发现了一个转移基因与患者的不良预后有关！下一步是什么？我们可以针对它吗？这是一个大问题，因为当时没有人知道这个模糊的、鲜为人知的基因是如何工作的。它与任何其他已知的人类蛋白质都没有相似之处。我们不知道这对正常生理学是否重要。”

团队的研究仍在继续，他们的下一个突破，发表在2014年的一系列论文中，表明MTDH对于癌症发展和转移至关重要。没有该基因的小鼠正常生长，表明它对正常生活不是必需的。至关重要的是，如果这些小鼠确实患有乳腺癌，那么它们的肿瘤就会明显减少，而且这些肿瘤也不会转移。

康教授的研究团队很快发现，前列腺癌，肺癌和结肠直肠癌也是如此。其他团队证实了肝癌和许多其他癌症的类似结果。

康教授说：“所以基本上，在大多数主要的人类癌症中，这种基因对于癌症进展和所有与癌症有关的可怕事情都是必不可少的，但它似乎对正常发育并不重要。没有这个基因，老鼠可以正常生长、繁殖和生活，所以我们知道这将是一个很好的药物靶点。”

大约在同一时间，MTDH的晶体结构显示，这种蛋白质有两个手指状的突起，嵌在另一种蛋白质SND1表面的两个口袋里，“就像两只手指粘在保龄球的孔里，”康教授说。他们的实验显示了MTDH和SND1彼此之间的密切关系。

这给了研究人员一个如何处理MTDH的想法，他们无法直接禁用MTDH：如果他们可能破坏与SND1的这种连接，这将抵消MTDH的危险影响。他们仔细研究小分子筛选中心的分子（该中心是普林斯顿化学系的一个化合物库），直到他们发现一种分子可以填充两个深口袋中的一个，即保龄球洞，从而防止蛋白质相互连锁。

康教授说：“我们从晶体结构中知道匙孔的形状是什么，所以我们一直在寻找，直到找到钥匙。”

沈敏洪表示，康教授说的很简单，但找到合适的化合物非常具有挑战性。“筛选花了两年时间没有任何进展，直到有一天我们在高通量筛选分析平台上看到了显著的信号变化，那一刻我们知道该化合物确实存在，而且我们找到了它！”

在确认MTDH将是一个好目标十多年后，他们终于找到了“银弹”。

因为虽然重要的是要证明出生时没有MTDH的小鼠对癌症有抵抗力，但这对那些基因无法被重写的患者并没有帮助。

康教授说：“2014年，我们展示了如果你在出生时敲除一个基因会发生什么。这次，我们证明，在肿瘤已经完全发展成为成熟的、威胁生命的癌症之后，我们可以消除这种基因的功能。我们发现，无论是基因还是药理学使用我们的化合物，你都可以达到相同的结果。”

两种机制，无副作用

康教授和他的同事们已经证明MTDH有两个主要机制：它有助于肿瘤在生长或化疗治疗过程中经受的压力下存活，并且可以抑制肿瘤侵入器官的警报。

我们的免疫系统是为防御而非进攻而设计的：如果它不知道某个细胞是入侵者或正在受到攻击，它就无法提供帮助。MTDH-SND1的相互作用抑制将癌细胞的危险信号呈现给免疫监视系统的途径。

早些时候，康教授、沈敏洪等人在《Cancer Cell》上发表了一篇“MTDH-SND1 Interaction Is Crucial for Expansion and Activity of Tumor-Initiating Cells in Diverse Oncogene- and Carcinogen-Induced Mammary Tumors”的文章。对于正常发育而言，MTDH在很大程度上是可有可无的。从机制上讲，MTDH通过与SND1相互作用并稳定，支持乳腺上皮细胞在致癌/应激条件下的存活。MTDH-SND1相互作用的这种功能意义得到了人类乳腺癌样本临床分析的进一步支持。

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(14)00190-1

康教授说：“现在，用这种药物，我们重新激活报警系统。”随后，该药物使肿瘤对化疗和免疫疗法更敏感。“在正常组织中，健康细胞通常不会受到压力或发出可被免疫系统识别为外来的信号，所以这就是为什么MTDH对正常组织不是必需的，实质上，MTDH是一种典型的‘癌症适应基因’，这是恶性细胞生存和繁殖所特有的。”

他继续说道：“在内部，肿瘤细胞需要MTDH才能存活，而在外部，它需要MTDH躲避免疫系统。所以你有一种药物可以阻止这两种重要机制——癌细胞的存活和逃逸。最重要的是，这种药物毒性很小。当我们在小鼠中试验它时，对正常组织根本没有副作用。这是全世界最好的结果：两种机制攻击肿瘤，对正常组织的副作用很少，最重要的是，这不是针对一种特定类型的癌症，而是针对所有主要类型的癌症。”

向世界播撒癌症研究人员

康教授知道，为了应对各种形式的癌症，世界需要更多的癌症研究人员。他说：“我研究期间另一个非常令人欣慰的是，看到这些年轻的研究人员成熟起来并献出自己的贡献。我最近收到一封来自Dana Farber癌症研究所同事的电子邮件，他说我的课程是他10年前在普林斯顿大学第一次接触癌症生物学，现在他正在成为一名内科科学家。”

除了参加他的“癌症的分子基础”课程的学生外，康教授还培养了源源不断的本科生、研究生和博士后研究人员，他们作为他的实验室团队的一部分进行研究。

他说：“我很幸运，因为我有一些最聪明的学生，他们通常在大一或大二的时候就加入实验室，而且很多人都留下来了。到他们毕业时，许多人已经成为非常有能力的研究人员，并发表了论文。有些人从医学预科转变为医学博士/博士，因为他们非常喜欢这项研究。”

康教授一直有几个项目在进行中，但自2005年以来，他至少有一名高级科学家——通常至少有一名本科生——研究MTDH。

“这是我们实验室持续时间最长的项目，”他说，“研究MTDH安排的每一位学员都是当时我实验室里最好的学生或博士后。这个项目就是这么具有挑战性。”

康教授将艰苦的实验室工作与他在大流行期间从事的耐力运动进行了比较。他说：“研究就像一场马拉松：可能会很无聊、很孤独，而且除了在比赛期间，你没有啦啦队。”康教授在八月份完成了半程铁人赛，并在上周参加了亚利桑那州铁人赛。

“有决心坚持这样一个项目的学生往往是最好的学生，”他说，“他们也能从最艰难的项目中得到最好的提升。这是值得的；几乎每一个从事这个项目的研究生或博士后现在都成为了教员，领导着自己的研究团队。”

康教授指向了沈敏洪，他对这两份论文都做出了“英勇的”贡献。“2012年，敏洪作为一名来自中国的访问研究生来到我的实验室。他本来只待半年，但他太优秀了，我请他再留半年，然后我邀请他回来做博士后。他很成功。他出生在中国的一个农村，现在他要去Detroit的卡尔马诺斯癌症研究所，担任一名首席研究员和教授。他从一个卑微的职位开始——一名访问学生，最终在实验室做了最重要的工作。”

康教授也来自中国农村，来自一个沿海渔村。“我花了很长时间才来到普林斯顿，”他说，“我发现移民科学家愿意冒险，走出他们的舒适区。”

他说，这种意愿一直是他研究旅程的关键。“我们承担的许多项目令人兴奋，但风险很大，我们不会走寻常路。在普林斯顿，我们可以灵活地提出最具创造性的想法，然后付诸实施。”

康教授是一位纯粹的科学家，追求知识，热爱知识，同时也是一位应用科学家，致力于解决非常现实的问题。他说，这使得寻找一种治疗MTDH的方法在多个层面上都令人满意。这个基因对各种不同的癌症都非常重要，通过突变一个氨基酸，我们消除了它的促瘤功能。没有比这更纯粹的了。这项研究是生物化学和遗传学中最美丽的形式。

康教授和他的团队正在努力优化该化合物，以获得更高的亲和力和更低的有效药物剂量。他说：“我希望我们能在两三年内做好在人类患者身上进行临床试验的准备。在生物学方面，我认为我们只是刚刚开始触及表面。我预见到下一个十年的发现，因此，传奇故事还在继续。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2021-11-cancer-therapy-potential-major-side.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。