【Cell】肿瘤微环境驱动胰腺癌的细胞状态、可塑性和药物反应

在过去的几十年里，科学家们在了解可能导致癌症的基因突变方面取得了巨大的进展。对于某些类型的癌症，这些发现导致了针对特定突变的药物的研发。

然而，仍然有许多类型的癌症，没有这样的靶向治疗可用。麻省理工学院、Dana Farber癌症研究所和其他机构的一组研究人员正在研究另一种细胞特征——RNA表达模式——是否影响药物反应，并可用于确定肿瘤可能易感的治疗方法。

在一项关于胰腺癌细胞的新研究中，研究人员确定了三种原型RNA表达状态，并揭示了它们对各种癌症药物敏感性的差异。他们还发现，改变肿瘤微环境（TME）可以将肿瘤细胞从一种状态驱动到另一种状态，这可能提供一种使其更易受特定药物影响的方法。

麻省理工学院医学工程与科学研究所（IMES）核心成员、化学副教授、麻省理工学院Koch综合癌症研究所校外成员Alex Shalek说：“我们在这篇论文中展示的是，癌细胞状态对微环境的反应是可塑的，并且对药物敏感性有着显著的影响。这为思考药物开发以及如何为个体患者选择药物开辟了新的领域。”Alex Shalek还是麻省理工学院和哈佛大学Ragon研究所的成员，也是Broad研究所的成员。

哈佛医学院和Dana Farber癌症研究所的医学副教授Shalek和Brian Wolpin、医学教授William Hahn、以及医学助理教授Andrew Aguirre，都是这项发表在《Cell》杂志上的新研究的资深作者。该论文的主要作者是哈佛医学院和Dana Farber癌症研究所的医学讲师Srivatsan Raghavan、麻省理工学院博士后Peter Winter、麻省理工学院研究生Andrew Navia，以及哈佛医学院和Dana Farber癌症研究所的医学研究生Hannah Williams。研究人员于12月9日，发表了一篇题为“Microenvironment drives cell state, plasticity, and drug response in pancreatic cancer”的文章：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)01332-5

细胞状态

对细胞基因组进行测序可以揭示与癌症相关的突变，但识别这些突变并不总是能提供可用于治疗特定肿瘤的信息。为了产生可用于帮助选择更有针对性的治疗的其他数据，Shalek和其他研究人员转向单细胞RNA测序，该测序揭示了每个细胞一次表达的基因。

Navia说：“在很多情况下，基因非常重要，您可以开发出针对突变或易位的非常精确的药物。但有时，相对于健康细胞，单独的突变并不能提供一种有效的靶向癌细胞的方法。”

在这项研究中，研究人员分析了来自胰腺导管腺癌（PDAC）的细胞。（胰腺导管腺癌是所有实体瘤中，致死率最高的癌症类型之一，这也让它得到了“癌症之王”的称号。）可用于治疗胰腺肿瘤的靶向药物非常少，所以大多数患者接受化疗药物，这些药物最初可能有效，但往往在肿瘤产生耐药性时停止工作。研究人员使用单细胞RNA测序分析了约25例胰腺癌患者的转移性肿瘤样本。

先前对胰腺肿瘤细胞RNA的分析揭示了两大类细胞状态：基底样（这是一种更具攻击性的状态）和经典状态。在这项新研究中，研究人员确定了介于这两种状态之间的第三种状态。研究人员说，癌细胞在从经典转变为基底样时可能会经历这种状态。

研究人员还发现，癌细胞生长的环境在确定其状态方面起着关键作用。在这项研究中，他们从每位患者的活检中培育出匹配的“类器官”或微小的癌症聚集体。这种类器官通常用于精确医学管道中，以模拟来自个体患者的肿瘤，以帮助识别可能对这些个体有用的药物。

当将每个体内单细胞谱与匹配的离体类器官模型进行比较时，研究人员发现与直接从同一患者检查的癌细胞相比，类器官通常以不同的RNA状态存在。Shalek说：“我们在原始肿瘤及其模型中看到了相同的DNA突变，但是当我们开始研究它们在RNA水平上的样子时，我们发现它们非常不同。”

他说，这表明肿瘤的状态可能受到其生长条件的影响，而不仅仅是基因的影响。研究人员还发现，它们可以通过改变生长条件来驱动癌细胞，甚至是建立已久的细胞系模型，在不同状态之间切换。例如，用TGF-β处理细胞促使它们进入更具攻击性的基底样状态，而将TGF-β带走导致细胞恢复到培养皿中的经典状态。

研究人员说，每种状态下的细胞都依赖于不同的细胞信号通路来存活，因此了解细胞状态对于选择合适的药物来治疗特定的肿瘤至关重要。

Navia说：“当我们开始研究药物敏感性时，很明显，进入不同状态的相同模型，对药物的反应会非常不同。当我们考虑选择药物和避免耐药性时，这些针对特定状态的敏感性变得至关重要。如果你不知道正确的状态，你可能选择完全错误的化合物并试图瞄准错误的途径。如果你不考虑可塑性，癌症可能只会暂时作出反应，直到细胞改变状态。”

靶向治疗

研究结果表明，进一步分析基因，细胞状态和肿瘤微环境之间的相互作用，可以帮助研究人员开发能够有效靶向个体患者肿瘤的新药。

Winter说：“我们并没有消除几十年来将癌症视为一种遗传疾病的认识，但我们肯定地说，我们需要更好地理解基因与状态之间的交集。细胞状态绝对与某些模型的潜在敏感性有关，因此与患者和特定药物有关。”

通过改变微环境中的信号，癌细胞可以从一种状态进入另一种状态，这一发现提高了通过治疗改变肿瘤微环境，以可预测的方式将癌细胞锁定到特定状态的可能性，然后给予单独的药物以锁定状态并提高治疗效果。

与Dana Farber的同事一起，麻省理工学院的团队现在正在进行更大规模的药物筛选，以测量每种药物如何影响不同状态的胰腺癌细胞。他们还在研究其他类型的癌症，以确定这些癌细胞是否也能够响应其微环境的变化而在不同状态之间转换。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2021-12-cancer-cell-state-reveal-drug.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。