【Nature子刊】新模型的开发下，发现至关重要的胃癌干细胞！

在日本，每年约有一百万人被新诊断为癌症。胃癌是癌症死亡的第三大原因，每年有超过4万日本人死于胃癌。晚期胃癌采用抗癌药物化疗，但仍无完全有效的治疗方法。一个原因是目前还没有能够在体内复制人胃癌发生和恶变的小鼠模型。所以，即使是现在，胃癌发生和恶变的机制也不完全清楚，恶性胃癌的有效治疗方法尚未建立。

最近，肿瘤干细胞的存在被认为是恶性癌症表现出耐药性的原因之一。肿瘤干细胞具有多潜能性和自我更新能力。即使化疗后周围的癌细胞消失，干细胞也会存活，再生癌细胞，导致癌症复发。然而直到现在，肿瘤干细胞的存在还没有明确确立，因此还没有对胃癌干细胞进行详细分析。

因此，对于恶性胃癌有效治疗方法的开发，有必要通过建立与人类胃癌非常相似的小鼠模型，阐明体内引起侵袭和转移的恶性机制至关重要，并考虑到胃癌组织中存在的胃癌干细胞的特征包括其与周围微环境的相互作用。

近期发表在《Nature Cell Biology》杂志上，题为“A tumour-resident Lgr5+ stem-cell-like pool drives the establishment and progression of advanced gastric cancers”的文章，发现了对癌症的发展、维持和转移至关重要的胃癌干细胞，即Lgr5+胃癌细胞。且该研究提供了一个实验系统，能够对高度恶性的胃癌进行详细分析，有望为晚期人类胃癌开发出突破性的治疗方法。

本研究由金泽大学癌症研究所上皮干细胞生物学部的科学家和来自新加坡A*Star研究局的科学家组成的国际研究团队进行。研究团队新建立了可选择性诱导胃上皮突变的Cldn18-IRES-CreERT2小鼠。通过将这些与能够诱导一个WNT信号基因和一个RAS信号基因或Trp53基因发生突变的小鼠杂交（正如TCGA胃癌数据库中所报道的），研究小组成功地开发出一种新的胃癌小鼠模型，可以复制人类转移性胃癌。通过对这些小鼠产生的胃癌组织和患者的胃癌组织进行详细的比较和分析，证实在人类晚期胃癌中观察到的特征和基因表达被准确地再现。这表明他们新建立的胃癌小鼠模型可以成为胃癌基础和临床前研究的宝贵资源。此外，通过将小鼠胃癌组织建立的类器官原位移植到小鼠胃中，研究小组开发出了一种原位移植模型，再现了胃癌的转移过程，能够进行大规模、快速、高可重复性的分析。

通过利用这些模型进行详细分析，研究小组发现，表达Lgr5基因的胃癌细胞，被称为Wnt信号的靶基因，在胃癌的发生和发展中发挥重要作用。同时，通过研究Lgr5+胃癌细胞对胃癌转移的贡献，利用一种在体内清除Lgr5+胃癌细胞的药物，他们揭示了Lgr5+胃癌细胞实际上是胃癌转移所必需的胃癌干细胞。再者，他们已经明确，通过使用抗癌药5-氟尿嘧啶联合去除Lgr5+胃癌干细胞，可以在体内有效抑制胃癌的进展和转移。

这项研究揭示了Lgr5+胃癌干细胞在胃癌的发生、发展和转移中发挥重要作用。此外，已经明确一种抗癌药的协同效应和胃癌干细胞去除可以显著抑制胃癌的进展和转移。研究结果表明，开发一种靶向人胃癌组织中也存在的Lgr5+胃癌细胞的治疗方法具有很大的临床意义。再者，该团队建立的新胃癌小鼠模型可能适用于阐明胃癌发生、发展和转移的机制，筛选新的诊断和治疗药物，以及临床前研究。进一步的研究有助于开发一种通过靶向胃癌干细胞治疗转移性胃癌的有效方法。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2021-12-gastric-cancer-identification-stem-cells.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。