【Nature子刊】利用干细胞类器官模型，揭示受COVID-19损伤的肺和肺纤维化中独特的干细胞轨迹

COVID-19等疾病对肺部造成严重损伤，引发异常干细胞修复，从而改变肺部结构。损伤后异常的干细胞分化可阻止正常肺功能的恢复。

UCSF（加州大学旧金山分校）研究人员于近日在《Nature Cell Biology》杂志上发表的一项合作研究中，UCSF研究人员Jaymin Kathiriya博士和Wang Chaoqun博士发现，严重的肺损伤可以触发肺干细胞发生异常分化。Drs. Kathiriya博士和Wang博士分别在医学博士Hal Chapman和医学博士Tien Peng的指导下，利用干细胞类器官模型揭示了一种新的干细胞途径，在COVID-19严重损伤的肺和特发性肺纤维化患者中可见。

研究人员发表了一篇题为"Human alveolar type 2 epithelium transdifferentiates into metaplastic KRT5 basal cells+"的文章，先前在小鼠身上的研究表明，小鼠2型肺泡细胞(mAEC2)是肺泡中的常驻干细胞群，它们构成了肺的整个气体交换面。在特发性肺纤维化（IPF）中，弥漫性实质性肺病是最致命和最普遍的形式，人类2型肺泡细胞(hAEC2s)从肺泡丢失，同时出现化生肺泡KRT5基底细胞，它们通常出现在导气道。严格的遗传谱系追踪表明，小鼠肺泡中的化生KRT5细胞不是来自mAEC2s，而是来自因纤维化或病毒感染导致的严重肺泡损伤后小鼠气道中的KRT5+−/SOX2祖细胞。然而，目前还不清楚在人类气道中是否存在有助于化生基底细胞的类似群体，因为这两个物种的呼吸道包含着关键的解剖学差异。这是一个临床相关的问题，因为肺泡KRT5基底细胞与IPF患者的死亡率直接相关。在本研究中，研究人员惊奇地发现，在类器官培养和异种移植中，hAEC2s(而非mAEC2s)很容易转分化为KRT5基底细胞。

https://www.nature.com/articles/s41556-021-00809-4

该研究为理解严重损伤的肺如何重塑和瘢痕提供了一个路线图，并提供了一种潜在的途径，通过靶向异常干细胞分化来逆转重塑。

之前已经认识到，肺泡驻留干细胞（AEC2s）的再生能力，在小鼠和人类中运作类似。研究人员意外地发现，人类的AEC2s (hAEC2s)与小鼠的AEC2s不同，在病理成纤维细胞的情况下，能强劲地转分化为功能性的基底细胞。体外hAEC2至基底细胞轨迹的单细胞分析显示，在特发性肺纤维化患者的肺中存在移行细胞类型和基底细胞亚群。

hAEC2转分化到KRT5基底细胞

利用一种新型的成纤维细胞/hAEC2类器官平台，研究人员可以模拟严重肺泡损伤中出现的干细胞化生或异常干细胞分化。此外，hAEC2s可以产生病理移行细胞类型和基底细胞的发现，提供了在患病的人类肺中看到的干细胞轨迹的实验证实。

Peng博士说：“我们第一次看到hAEC2s分化为基底细胞，它是如此惊人，以至于我们认为这是一个错误。但是，对这一新轨迹的严格验证，为肺部如何重塑以应对严重损伤提供了重大的见解，并为扭转损伤提供了潜在的途径。”

hACE2s可逐渐转分化为化生基底细胞，这一发现并非IPF所独有。肺泡化生基底细胞在硬皮病和新冠肺炎的肺切片中也很常见，在活跃的重塑区，这些细胞与移行细胞混杂在一起。在hAEC2衍生的类器官以及hAEC2异种移植和纤维化肺的组织学分析中普遍发现移行细胞，表明hAEC2s是严重肺泡损伤疾病中化生基底细胞的主要来源。

该研究为未来的研究奠定了基础，以确定可能预防或逆转严重肺损伤中化生分化的治疗靶点，以及纤维化生态位的其他成分，如内皮细胞和免疫细胞是否能够驱动化生表型。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2021-12-uncovers-unique-stem-cell-trajectory.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。