【PNAS】新进展！科学家利用脂质纳米颗粒将基因编辑精准地靶向肺部

即使你之前对脂质纳米颗粒（LNP）并不了解，但最近你可能已经注射过LNP了，因为LNP是目前两款广泛使用的mRNA COVID-19疫苗的运送载体。

塔夫茨大学的工程团队对现有的LNP技术微调，将其设计为能够靶向特定的组织和器官，从而适用于更广泛的疾病，这有助于减少对身体其他健康部位的毒性影响。

近日，生物医学工程教授Qiaobing Xu博士的课题组与哈佛医学院、波士顿马萨诸塞大学合作，在《Proceedings of the National Academy of Sciences》上发表了一篇研究论文，题为“Lung-selective mRNA delivery of synthetic lipid nanoparticles for the treatment of pulmonary lymphangioleiomyomatosis”。

https://doi.org/10.1073/pnas.2116271119

目前的研究并不涉及基因编辑，即去除“坏基因”，用“好基因”取而代之，而是用一种临时代码（mRNA）覆盖仍然存在的“坏基因”，这种代码会随着时间的推移逐渐消失，因此需要重复注射。研究人员想知道是否有可能尝试一下递送更持久的基因编辑。

曾为Xu教授课题组的博士后研究员，现为复旦大学首席研究员，该研究论文的共同第一作者Min Qiu说，“基因编辑工具的大小和组成可能影响了LNP选择性靶向肺部的精确性。递送更小的mRNA纳米颗粒会更具选择性。”该团队目前正在改进LNP，以实现对肺部更有针对性的基因编辑。

通过改变构成LNP的脂质分子的结构，可以改变它们靶向组织的特异性。Xu教授的课题组通过对脂质分子化合物库的筛选，发现了一系列在脂质分子尾部携带酰胺键（amide bond）的脂质分子，它们构成的LNP具有将mRNA选择性递送到小鼠肺部的能力。

进一步研究发现，当靶向肺部的LNP进入血液循环时，会导致特定的血浆蛋白附着在LNP的表面，从而赋予它们靶向肺组织的能力。研究人员通过液相色谱-质谱法，发现了14种可能帮助LNP在肺部被特异性吸收的蛋白，其中包括ApoE，白蛋白、纤维蛋白原β和纤维蛋白原γ等等。

为了进一步验证他们的研究，研究人员利用LNP向由于Tsc2基因失活性突变，产生淋巴管平滑肌瘤病（LAM）的小鼠体内递送编码正常Tsc2基因的mRNA。突变的Tsc2会使平滑肌组织生长失控，在x光或CT扫描中形成囊肿，看起来像肺中的大空隙或洞。在LAM小鼠模型中，将正常的Tsc2基因直接输送到肺部可显著减少囊肿。这种LNP能够高度有效地将Tsc2的mRNA递送到肺部细胞中，恢复Tsc2的功能，显著降低小鼠的肿瘤负担。

Xu教授说，“携带mRNA的LNP非常有希望成为治疗这一严重疾病的干预手段，我们希望能够将它进一步推向临床试验。”

这一研究成果是建立在早期突破性研究的基础上的，在早期的突破性研究中，Xu教授及其课题组创造出了携带“基因编辑包”的LNP，这些LNP携带“基因编辑包”进入免疫系统或肝脏细胞，甚至穿过血脑屏障到达大脑的特定区域。这项早期突破性研究于2021年3月9日发表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》上，题为“Lipid nanoparticle-mediated codelivery of Cas9 mRNA and single-guide RNA achieves liver-specific in vivo genome editing of Angptl3”。

https://doi.org/10.1073/pnas.2020401118

（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2022-02-gene-therapy-lungs.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。