【Nature】超能力？肠道微生物可以唤醒“邻居”的休眠病毒

一些肠道细菌具有一种令人毛骨悚然的超能力：它们可以使潜伏在其他微生物内的休眠病毒“复活”。

这一病毒唤醒释放出了全面的感染，破坏了携带病毒的细胞，霍华德休斯医学研究所研究者Emily Balskus的实验室首先在bioRxiv上作为预印本发表，随后于2022年2月23日在《Nature》杂志上发表，题为“The bacterial toxin colibactin triggers prophage induction”。他们发现，一种被称为colibactin的隐秘分子可以唤醒休眠中的杀伤性病毒。

微生物经常在肠道狭窄区内产生有毒化合物相互攻击。但在这些化学武器中，colibactin显得不同寻常，哈佛大学化学生物学家Balskus说：“它不会直接杀死目标生物，这是我们通常认为的细菌毒素在微生物群落内所做的事情。”相反，colibactin对微生物细胞进行微调，激活潜伏在某些细菌基因组中的致命病毒。

长期以来，人类一直在寻找微生物产生的有效化合物。科罗拉多大学医学院研究细菌病毒的Breck Duerkop说：“我们对它们的化学性质了解很多，我们在实验室中对它们进行提纯，我们将它们作为药物使用，包括抗生素。”

但没有参与这项研究的Duerkop说，为什么细菌制造这些化合物以及它们对邻近生物有什么影响是一个开放式的问题。他称Balskus团队的新研究为：“朝着正确方向迈出了一步。”

“化学暗物质”

多年来，科学家们已经知道colibactin可以对人类细胞造成严重破坏。Balskus和许多其他人的研究表明，该化合物会损伤DNA，从而导致结直肠癌。但建立这种化合物与疾病之间的联系被证明是特别困难的。

2006年，一个法国研究小组报告说，遭遇大肠杆菌的哺乳动物细胞遭受了其DNA的致命损伤。研究人员将这种损伤与编码构建复杂分子机制的大肠杆菌基因簇联系起来。该分子被称为colibactin，非常难以研究。经过多次尝试，研究人员根本无法将其与制造它的大肠杆菌分离出来。

Colibactin是科学家怀疑微生物产生的许多短暂化合物之一。就像太空中暗物质的不可见颗粒一样，这种“化学暗物质”需要创造性的手段来研究。作为她对肠道微生物化学探索的一部分，Balskus使用间接的方法来检测这些难以捉摸的分子。

在过去的10年里，她的团队通过研究制造它的微生物机制，探索了colibactin。她和她的同事们拼凑了colibactin的结构，并确定它通过在双螺旋内形成错误的连接来损伤DNA。

在这项工作的基础上，其他地方的科学家揭示了与癌症的一个确切联系：该分子独特的指纹出现在已知驱动结直肠肿瘤生长的基因中。

病毒的角色

Balskus最近的colibactin研究从另一种疾病：COVID-19开始。与许多其他实验室一样，她必须重新安排以减少研究人员之间的身体接触。作为重组的一部分，博士后Justin Silpe和研究生Joel Wong首次在一起工作。他们的谈话使他们和Balskus都想知道colibactin是如何在拥挤的肠道中影响其他微生物的。

早期，他们发现将产生colibactin的细菌暴露于非生产者几乎没有影响，这表明，就其本身而言，该分子并不是特别致命。Silpe和Wong不确定colibactin这种不稳定的大分子是否甚至可以进入细菌细胞损伤它们的DNA。然后，他们想知道是否有第三方——感染细菌的病毒可能参与其中。仅仅是一些遗传信息，这些病毒就可以溜进细菌的DNA，静静地等待。一旦触发，它们就会引起感染，像地雷一样炸毁细胞。

当研究人员将colibactin生产者与携带这种潜伏病毒的细菌一起培养时，他们看到病毒颗粒的数量激增，许多含病毒的细菌的生长下降。这表明该分子引发了活跃的、杀死细胞的感染激增。研究小组表明，colibactin确实会进入细菌并损伤DNA。这种损伤听起来是一种唤醒病毒的细胞警钟。

许多微生物似乎有能力保护自己免受colibactin的侵害。Balskus的实验室鉴定出一种抗性基因，该基因编码一种蛋白，可中和多种细菌中的该化合物。

Balskus说，虽然colibactin显然有危险的一面，但它可能不仅仅是一种致命武器。例如，DNA损伤和觉醒的病毒也可以诱导邻近细菌的基因变化，而不是死亡，潜在地使colibactin产生者受益。

Balskus的研究小组的发现表明，癌症可能是由其他任何产生colibactin的细菌所造成的附带损伤。她说：“我们总是怀疑细菌制造这种毒素以某种方式靶向其他细菌。从进化的角度来看，他们获得它来靶向人类细胞是没有意义的。”

接下来，Balskus计划研究该化合物如何改变肠道中的微生物群落——哪些微生物在暴露于该化合物后消失，哪些微生物茁壮成长。她说：“预防癌症的关键可能是了解colibactin对微生物群落的影响，以及如何控制其产生。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2022-02-gut-microbes-awaken-zombie-viruses.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。