【Cell子刊】改变基因组折叠会适应靶向治疗——逃避抗癌

虽然基因突变会导致耐药性，但宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员已经确定了一种重要的非遗传适应，也可以驱动T细胞白血病（一种血细胞癌症）对靶向治疗的耐药性。他们的研究结果近期发表在《Molecular Cell》上，题为“EBF1 nuclear repositioning instructs chromatin refolding to promote therapy resistance in T leukemic cells”。

如果你拉伸单个细胞内部的DNA纤维，它从头到尾会有6英尺长——这就像把一个曼哈顿两倍大小的纱线球装入一个网球。该链必须正确折叠，以使细胞正常发挥作用。基因组错误折叠与许多疾病有关，包括癌症。

R. Babak Faryabi博士说：“基因组折叠控制着基因在细胞空间的位置，对于正确控制基因活性非常重要。”R. Babak Faryabi博士是宾夕法尼亚州病理学和实验室医学助理教授，与遗传学和表观遗传学研究生Yeqiao Zhou一起领导了这项研究。“我们发现T白血病细胞可以改变其基因组的折叠以适应靶向治疗，并逃避其抗癌作用。”

对癌症治疗产生耐药性的最常见原因之一是获得新的基因突变，这使得癌细胞能够绕过治疗的效果。而表观遗传适应则是基因组的化学修饰和交替包装，这导致我们体内产生不同的细胞类型，尽管起源于相同的遗传密码。这些适应性现在正在成为癌症治疗耐药性的同样重要的因素。

直到现在，人们还不清楚癌细胞是否以及如何修饰其基因组折叠——基因活性的表观遗传调控因子——来产生对癌症药物的耐药性。

Faryabi及其合作者利用最新技术对T白血病细胞及其一类名为Notch抑制剂的药物的耐药性进行了生化和光学研究。Notch是T细胞白血病中最常发生突变的基因之一。

研究人员发现了抵抗Notch抑制剂的细胞基因组折叠的广泛变化，他们发现这些基因组重折叠事件是由EBF1的重新定位所驱动的，EBF1是一种转录因子，是以牺牲T细胞为代价生成B细胞所必需的。将EBF1移动到癌T细胞空间内的另一个位置导致其活化。反过来，EBF1改变了基因组其他部分的折叠，最终激活B细胞基因，在没有任何基因突变的情况下赋予对Notch抑制剂的抗性。

该发现的意义有三重：Faryabi和他的团队前所未有地详细地理解了这种癌症类型中表观遗传适应的支撑机制。因此，临床医生现在可能能够利用这些发现来更好地识别哪些患者可能对治疗产生耐药性。而针对表观遗传学改变的检测应该是对现有基因检测的补充，以全面实施针对患者的个性化治疗策略。

Faryabi说：“对这些患者的基因组进行测序，在这种情况下，将无法提供信息。但现在，我们可以利用现有的技术来观察患者细胞内部基因的位置，我们可以潜在地预测细胞对治疗的反应。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2022-03-genome-refolding-contributes-cancer-therapy.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。