【Nature子刊】耐药突变有望在早期消灭——“实时基因组监测”助力个性化抗生素治疗！

波士顿儿童医院的Gregory Priebe医学博士，以色列理工学院的Roy Kishony博士，麻省理工学院和哈佛Broad研究所的第一作者Hattie Chung博士与沃尔特里德陆军研究所合作开发了该技术。他们的工作近期在《Nature Communications》上报道，题为“Rapid expansion and extinction of antibiotic resistance mutations during treatment of acute bacterial respiratory infections”。

重症监护和疼痛医学和波士顿儿童传染病部，麻省理工学院和哈佛Broad研究所的准成员，麻醉科的Priebe说：“临床医生经常在规定的时间内尝试某种抗生素，然后换用不同的抗生素，但转换疗法如何影响抗生素耐药性尚不清楚。”

他指出：“临床试验主要是在一个单位或医院层面进行的，结果好坏参半。我们的结果表明，在个体患者层面上，抗生素循环可能更有效。我们希望利用基因组监测来告知初始抗生素治疗，包括抗生素的类型和时间。然后随着抗生素耐药突变频率的变化，告知抗生素的转换。”

该技术将全基因组测序与深度测序方法相结合，作者称之为耐药靶向深度扩增子测序(RETRA-Seq)，以追踪抗生素耐药突变频率随时间的变化。

该研究的共同作者、传染病诊断实验室的医学主任、医学博士Alex McAdam解释说：“在抗生素敏感性的临床测试中，我们测试了一些细菌菌落，可能会遗漏一些已经产生抗生素耐药性的细菌。RETRA-Seq将细菌群体作为一个整体进行检测，因此它可以检测这些罕见的抗生素耐药细菌，其灵敏度远高于常规临床方法。”

追踪绿脓杆菌的基因移动

在一项前瞻性研究中，研究小组首先对波士顿儿童医院的7名机械通气患者培养出的多个细菌菌落进行了全基因组测序，他们对患者痰液样本培养出的420个细菌菌落进行了测序，每个样本大约24个菌落。所有患者均患有急性下呼吸道感染，绿脓杆菌是通气患者呼吸道感染的常见原因。在每次感染发作时就开始检测，并在给予抗生素治疗的过程中（4-11天）持续检测。

Priebe说：“值得注意的是，我们发现随着时间的推移，细菌在大多数患者中变得更具有基因组多样性。我们看到的突变不仅影响毒性调节因子，而且影响许多抗生素耐药基因和途径。”

研究小组接下来开发了RETRA-Seq技术，直接从痰液样本中的DNA测量抗生素耐药突变频率，跳过了有时会使结果产生偏倚的培养步骤。

类似于打地鼠的游戏，绿脓杆菌的抗生素耐药基因突变在许多患者中迅速变化。在抗生素开始使用后，导致抗生素耐药性的突变很快出现，并在转换为不同抗生素后的几天内消失——此时出现了其他突变来取代它们。

Priebe说：“随着更多的研究，我们希望像RETRA-Seq这样的技术可以帮助我们选择一种抗生素，不会驱动潜伏在我们患者体内的低频耐药菌的扩增。RETRA-Seq也可以在长时间抗生素疗程中使用，目的是在正确的时间找到正确的抗生素，这应该会给患者带来更好的结果。”

更好地治疗慢性感染——COVID-19

尽管这项研究是在住院患者中进行的，但实时基因组监测也可能用于慢性肺部感染的门诊治疗，如慢性阻塞性肺病或囊性纤维化患者。Priebe补充说，它还可以使COVID-19重症患者受益。

他说：“需要插管和机械通气治疗COVID-19的成人中有30%-50%发生呼吸机相关性肺炎，其中约一半是由于革兰氏阴性菌，如绿脓杆菌，在医院环境中容易引起严重感染。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2022-03-real-time-deep-genomic-surveillance-bacterial.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。