【Nature】药物开发新时代——RNA作为靶标

RNA（核糖核酸）在人类健康中发挥着许多作用，现在《Nature》杂志上的一项研究“Targeting Xist with compounds that disrupt RNA structure and X inactivation”提供了有力的证据，证明RNA也可能是药物开发的可行靶标。这项由马萨诸塞州总医院(MGH)的研究人员领导的工作表明，一种数以千计的新类型的生物因子可以被靶向，从而预示着药物开发的新时代。

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04537-z

目前可用的几乎所有药物都针对人类基因组计划鉴定的大约20000种人类蛋白质中大约700种疾病相关蛋白质中的一种。然而，近年来人们对扩大“可成药”靶标列表以包括RNA在内越来越感兴趣。在细胞中，DNA（脱氧核糖核酸）携带形成蛋白质的遗传密码。一段DNA被复制，或转录成“编码”的RNA，进而转译成蛋白质。然而，人类基因组中的绝大多数RNA（98%）是“非编码的”。

“这些非编码RNA在基因组中发挥着非常重要的作用，我们现在理解这种非编码空间的突变会导致疾病，”MGH分子生物学系、Nature论文的资深作者Jeannie Lee，MD，Ph.D.说。“而且这些RNA基因可能远远多于蛋白编码基因。如果我们能够靶向这些RNA，我们将极大地增加我们能够找到药物治疗患者的范围。”

然而，制药行业历来对追求RNA作为药物靶点犹豫不决。蛋白质往往具有稳定的形状，或构象，这使它们成为最佳的靶标：药物与蛋白质的结合就像锁上的钥匙。Lee解释说，相比之下，RNA倾向于高灵活性，或者说“松软”，并且能够假设多种构象。“如果锁的形状不断变化，你的钥匙就不会起作用，”Lee说。非编码RNA的不稳定性使得公司不愿意投资开发靶向它的药物。然而，众所周知，尽管有所有的形状转变，RNA上的一些区域仍保留了稳定的构象，但找到这些区域一直是一个挑战。

Lee领导MGH的一个分子生物学实验室，她和她的团队研究RNA及其在一个称为X染色体失活(XCI)的生物学过程中的作用，XCI使雌性哺乳动物的X染色体的一个拷贝失活，是正常发育所必需的。在一项由Rodrigo Aguilar博士领导的研究中，Lee的研究小组与默克研究实验室的同事合作，找出RNA是否可以成为一个可行的药物靶标。该研究的重点是一种名为Xist的非编码RNA形式，它沉默X染色体上的基因。找到一种干扰这一过程并重新激活休眠X染色体的方法，可以帮助指导开发治疗X染色体上突变引起的遗传疾病（称为X连锁疾病）的方法，如Rett综合征和脆性X综合征。

与默克科学家Kerrie Spencer和Elliott Nickbarg一起，MGH团队针对一个包含50000个小分子化合物的文库筛选了Xist，并在Xist上发现了几个与一个名为Repeat A(RepA)的区域结合的化合物。Lee的研究小组命名为X1的一个化合物，具有特别有趣的性质：它阻止了PRC2和SPEN几个关键蛋白与RepA结合，RepA是Xist沉默X染色体所必需的。“因此，X失活不能发生，”Lee说。为了理解原因，研究小组与加拿大Lethbridge大学的Trushar Patel领导的结构生物学家合作。正常情况下，Xist的RepA可以假设16种不同的构象，但X1导致它采用了更均匀的形状。这种结构变化阻止了RepA与PRC2和SPEN结合。

本研究采用的方法可用于鉴定其他RNA靶向药物。Lee说：“这真的为新药开发开辟了一个大宇宙。现在我们不仅仅有700种蛋白质来利用小分子靶向。未来，我们可能会有数以万计的RNA靶向治愈疾病。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://phys.org/news/2022-03-rna-small-molecule-drugs-possibilities.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。