【Science子刊】如何让CAR-T细胞在体内更有效？新的递送方法显示治疗实体瘤的前景！

如今，一种前沿的癌症治疗方法让研究人员兴奋不已，它包括收集并重组病人的T细胞(一组特殊的免疫细胞)，然后将它们放回体内，以便检测并摧毁癌细胞。虽然这种方法对白血病等广泛存在的血癌有效，但很少能成功治疗实体肿瘤。

现在，斯坦福大学的工程师们开发出了一种增强CAR-T细胞“攻击力”的递送方法。研究人员将CAR-T细胞和专门的信号蛋白添加到一种具有与生物组织相同的特性的水凝胶中，并在肿瘤旁边注射该物质。根据4月8日发表在《Science Advances》上的一项新研究“Delivery of CAR-T cells in a transient injectable stimulatory hydrogel niche improves treatment of solid tumors”，这种凝胶为机体内部提供了一个临时的环境，免疫细胞在此繁殖并激活，准备对抗癌细胞。这种凝胶泵出活化的CAR-T细胞，随着时间的推移不断攻击肿瘤。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn8264

“很多CAR-T细胞领域都在关注如何自己制造出更好的细胞，但对于如何让细胞在体内更有效的关注要少得多。”论文资深作者、斯坦福材料科学与工程学助理教授Eric Appel说。“因此，我们所做的工作完全是为改造更好细胞的补充。”

目前，静脉注射是CAR-T细胞的主要给药方式。在这种方法中，细胞进入血流并流经整个身体。但这种方法对于治疗实体瘤并不理想，实体瘤往往是致密的，存在于特定的位置，具有隐藏和抵御免疫细胞的防御。

“这有点像一个战场，充满了可怕的东西试图击退这些T细胞，”该研究的主要作者、化学工程博士候选人Abigail Grosskopf说。“所以CAR-T细胞很难浸润来攻击肿瘤。”

为了强烈激活CAR-T细胞以根除肿瘤，细胞必须长期暴露于高浓度的特殊信号蛋白。这些被称为细胞因子的蛋白质告诉工程免疫细胞快速复制并准备破坏肿瘤。然而，如果通过静脉滴注全身给药，启动有效攻击所需的细胞因子量将对身体其他部位产生毒性。

相反，Grosskopf和她的同事们制造出了一种凝胶，可以临时容纳肿瘤附近的细胞因子和CAR-T细胞。免疫细胞在那里生长和增殖并不断释放以轰炸癌变的生长。

这种凝胶由水和两种成分组成：一种由纤维素制成的聚合物，一种在植物中发现的材料和可生物降解的纳米颗粒。当结合在一起时，两个组分像分子Velcro一样结合在一起——它们想粘在一起，但很容易被撬开。

Grosskopf说：“这种材料可以通过小针头注射。然而，在注入之后，‘Velcro’再次发现自己，并转变成为一个坚固的凝胶结构。”

凝胶的网状结构编织得足够紧密，以防止微小的细胞因子滑出。同时，该结构的连接足够薄弱，使CAR-T细胞能够将其打破，并在准备拆卸癌细胞时自由摆动。

治疗小鼠肿瘤

在确定了最佳的凝胶配方来提供癌症治疗后，研究团队将其方法用于肿瘤小鼠的测试。

Grosskopf发现，所有注射同时含有CAR-T细胞和细胞因子的凝胶的实验动物在12天后癌症消失了。她和她的同事们也尝试只输送凝胶中的CAR-T细胞，但在一些小鼠中肿瘤消失得更慢或根本没有。通过静脉滴注或生理盐水而不是凝胶给药的治疗对肿瘤的疗效更差。

此外，凝胶在小鼠中未诱导不良炎症反应，并在数周内在体内完全降解。

研究小组还尝试将凝胶治疗注射到离肿瘤更远的地方——在小鼠身体的对侧远离癌变生长处。让大家大吃一惊的是，所有动物的肿瘤仍然消失了，尽管大约需要两倍于在肿瘤旁添加治疗的时间。

“我们评估的主要是肿瘤，您可以在旁边注射。但不幸的是，我们仍然无法到达身体的所有组织，”Appel说。“这种远离肿瘤注射的能力真的可能为治疗任何数量的实体瘤打开了大门。”

Appel说，他的实验室下一组实验将进一步探索凝胶递送方法治疗远处肿瘤的能力。

总的来说，这项研究提出了一种简单有效的方法来改善一种有前景的癌症治疗方法。

Grosskopf说：“我认为我们的凝胶的一个很大的好处是它们很容易制造：你混合两种东西，然后注射。我们需要做一些更多的临床前工作，但我认为有很大的前景。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2022-04-simple-delivery-method-cancer-treatment.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。