【Nature子刊】阿尔兹海默症新靶点！抑制免疫细胞中的关键信号通路可缓解神经退行性疾病

大脑炎症，特别是通过激活大脑中的一种免疫细胞（小神经胶质细胞），长期以来被认为是神经退行性疾病的共同特征。而一种名为tau的神经元蛋白发生异常的线状聚集（缠结），并扩散的现象，是这些疾病的另一个常见特征。

这项研究4月12日发表于《Nature Communications》杂志上，题为“Microglial NF-κB drives tau spreading and toxicity in a mouse model of tauopathy”。

https://www.nature.com/articles/s41467-022-29552-6

研究人员表明，通过一种名为NF-κB的多功能信号通路，tau蛋白缠结可以激发小胶质细胞的炎症。而在基于tau蛋白触发的阿兹海默症小鼠模型中，抑制小胶质细胞NF-κB的信号通路在很大程度上可以使免疫细胞脱离炎症状态，从而逆转动物的学习和记忆能力。

海伦和罗伯特·阿佩尔阿尔茨海默病研究所（Helen and Robert Appel Alzheimer's Disease Research Institute）主任，威尔康奈尔医学院费尔家族大脑研究所（Feil Family Brain and Mind Research Institute at Weill Cornell Medicine）神经变性疾病的Burton P. and Judith B. Resnick杰出教授，也是该研究的资深作者Li Gan博士说：“我们的研究结果表明，对于阿尔茨海默症和其他tau蛋白诱发的神经退行性疾病来说，抑制过度活跃的NF-κB是一种很好的治疗策略。”

在阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、进行性核上性麻痹、额颞叶痴呆和其他神经退行性疾病中，影响大脑活动区域的神经元里都发现了tau蛋白缠结。实验表明，将这种蛋白缠结注射到动物大脑中后，会形成新的缠结，从而产生连锁反应，使蛋白缠结扩散到大脑的其他区域。而阿尔茨海默症和其他“蛋白病”患者的尸检研究表明，这种缠结的扩散通常与疾病的发展密切相关。

而这些缠结是如何损伤脑细胞的至今仍不得而知。不过，先前的研究已经揭示，tau缠结能与小神经胶质细胞相互作用，从而导致小神经胶质细胞处于发炎，病变的状态。正常状态下的小神经胶质细胞能吞噬tau蛋白缠结，但若处于发炎状态，小神经胶质细胞的吞噬能力会相对减弱。所以，小神经胶质细胞最终会将大部分未消化的tau蛋白缠结排泄出来，从而形成新的缠结。

Tau激活小神经胶质细胞的NF-κB信号通路

在这项新研究中，Gan博士和她的团队从细胞培养和小鼠实验中发现，tau蛋白缠结主要通过激活小神经胶质细胞内的NF-κB信号通路，促使小神经胶质细胞进入这种与疾病相关的炎症状态。在主要由tau蛋白缠结与扩散诱发的阿尔茨海默症小鼠模型中，他们发现，保持小神经胶质细胞中NF-κB通路的过度活跃，能增强蛋白缠结的扩散，从而进一步促进NF-κB的激活。相反，关闭NF-κB便阻断了这种恶性循环，明显减少了缠结的扩散。

而在另一种tau小鼠模型中（老化的神经元中形成了tau蛋白缠结），研究人员发现，小神经胶质细胞NF-κB通路的失活使其几乎完全脱离炎症和病变的状态，恢复了更加正常的细胞外观和基因活动模式。这种抑制小神经胶质细胞排泄tau蛋白的方式，显著地缓解了小鼠的关键认知或记忆缺陷。

阿佩尔阿尔茨海默病研究所和威尔康奈尔医学院菲尔家族大脑研究所的神经科学研究副教授，资深作者罗文杰（音译）博士说：“总的来说，我们的实验表明，tau蛋白需要借助小神经胶质细胞的NF-κB信号通路，才能对认知能力产生毒副作用。”

在过去的二十年里，许多实验性的阿尔茨海默症治疗方法都旨在通过针对淀粉样蛋白斑块和最近的tau蛋白缠结来减缓或停止疾病进程。到目前为止，在大规模的临床试验中，所有的尝试都未能成功。Gan博士说，新的发现表明，未来基于抑制过度活跃的小神经胶质细胞NF-κB信号而研发的药物可能会有更好的效果。

她的实验室现在正在继续进行进一步的研究，以更精确地揭示小胶质细胞NF-κB信号传导的机理。比如NF-κB信号传导是如何影响数百个其他小胶质细胞基因活动的，以及它是如何损害神经元并导致认知和记忆缺陷的。研究人员还将进一步探索，在不影响大脑免疫细胞正常功能的情况下，如何抑制过度活跃NF-κB信号传导的特定功能。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2022-04-key-pathway-immune-cells-alzheimer.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。