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腾讯登录肺癌MRD重磅成果！吴一龙教授团队与吉因加合作最新研究成果荣登国际顶级期刊Cancer Discovery
| 导读 | 广东省人民医院吴一龙教授团队和吉因加合作开展的大型肺癌MRD前瞻性研究成果荣登国际顶级期刊Cancer Discovery杂志（IF：39.397），这是目前国内肺癌MRD领域的最有力证据与产出。 |
近日，广东省人民医院吴一龙教授团队和吉因加合作开展的大型肺癌MRD前瞻性研究成果荣登国际顶级期刊Cancer Discovery杂志（IF：39.397），这是目前国内肺癌MRD领域的最有力证据与产出。研究采用吉因加OncoMRD超高灵敏度检测技术，首次通过动态监测中MRD的超高阴性预测值定义了潜在治愈人群，发现术后MRD阴性人群无法从辅助治疗中获益，阐明术前Nonshedding肿瘤的存在不影响术后MRD监测，同时探索了II/III期肺癌术后MRD转阳的高风险期。这些创新性的研究结果，进一步拓宽了人们对MRD的认识，为临床应用积累了更多证据。
研究亮点&主要研究成果
1 肺癌MRD超大研究队列，共纳入261例可手术肺癌患者、913个外周血样本；
2 肺癌MRD的阴性预测值达到96.8%，从而首次定义了潜在治愈人群；并且发现术后MRD阴性人群不能从辅助治疗获益；
3 首次在一定程度上证明术前Nonshedding肿瘤的存在，但不影响术后MRD的监测；
4 首次探索了II-III期肺癌MRD转阳的高峰时期，为术后MRD监测时间提供了依据。
基于ctDNA的高灵敏性MRD检测，可以准确区分患者预后，但是不同时期肺癌的MRD应用，仍然面临诸多挑战。这项前瞻性研究聚焦早中期可手术的非小细胞肺癌，对以下几个重要问题进行了探索和验证。
Q1 MRD检测持续阴性人群的长期生存如何？MRD的阴性预测价值在哪里？
MRD检测持续阴性人群的无复发生存率达到96.8%，可能代表一类潜在治愈的人群
术后单个节点（Landmark）检测阴性患者的预后显著优于阳性患者（HR=0.08，95%CI：0.02-0.33），动态监测可以进一步提升预测准确性，NPV（阴性预测值）和PPV（阳性预测值）分别达到96.8%和89.1%。也就是说，96.8%的MRD检测持续阴性的人群在随访期内一直未复发，并且与临床分期无关，从而定义了潜在治愈人群，对未来早期肺癌治疗具有重要应用价值。
术后MRD阴性人群不能从辅助治疗中获益，治疗可能是非必要的
研究发现，术后Pre-adjuvant节点MRD检测阳性的患者，辅助治疗能够显著改善其DFS，但是对于MRD阴性的人群，辅助治疗无获益。这提示MRD阴性人群的肿瘤负荷极低（接近治愈），辅助治疗有可能是非必需的。
术前Nonshedding肿瘤的确存在，但并不影响术后MRD监测
已有研究将术前ctDNA-MRD检测阴性定义为Nonshedding肿瘤，本研究新增比较了11例I期患者切除肺叶静脉残端血和外周血的ctDNA检测结果，发现两者的一致性为100%，其中6例患者在静脉残端血及外周血中均检测不到ctDNA，说明肿瘤Nonshedding的确存在，多种因素会影响ctDNA释放。
II-III期肺癌MRD转阳或者复发的高峰期是术后12-18个月
一、建立和优化自有专利技术，建立技术基线，为MRD精准检测保驾护航
吉因加专门针对高通量ctDNA精准检测，开发了一项探针富集及DNA分子标签低频纠错的ER-seq专利技术（专利号：ZL201510487759.1），能够将测序背景误差降低1000倍，结合30000X超高深度测序和技术基线的建立，实现低频突变的精准检出，排除了测序误差，为MRD精准检测保驾护航。
二、建立生物学基线，排除非肿瘤突变引入的假阳性，近一步夯实MRD检测的准确性
高性能外周血 ctDNA 检测不只是高深度，全方位抑制背景噪音也是重要环节。OncoMRD 采用多重技术，保证敏感性之外，特异性同样优秀。
三、开展临床项目，积累临床数据，建立临床基线，为临床获益奠定基础
截至目前，吉因加与众多临床专家合作，积累了超千例包含临床随访信息的肿瘤ctDNA监测数据，验证了ctDNA预测肿瘤复发转移的价值，构建了包括肺癌、乳腺癌、结直肠癌、肝癌以及胃癌在内基于中国人群的分瘤种MRD风险评估模型，建立了MRD临床检测基线，为保证临床患者真正获益奠定了基础。
四、MRD三部曲
MRD实现临床转化需要经过三部曲：1. 技术性能验证；2. 临床预后验证；3. 临床干预试验；
吉因加也秉承专业、学术、值得信赖的宗旨，严格遵循三部曲，在肺癌、肠癌、乳腺癌中开展验证工作。肺癌、肠癌分别完成了技术性能和临床预后的验证，乳腺癌已开展临床干预试验。
发表于北京
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1 肺癌MRD超大研究队列，共纳入261例可手术肺癌患者、913个外周血样本；
2 肺癌MRD的阴性预测值达到96.8%，从而首次定义了潜在治愈人群；并且发现术后MRD阴性人群不能从辅助治疗获益；
3 首次在一定程度上证明术前Nonshedding肿瘤的存在，但不影响术后MRD的监测；
4 首次探索了II-III期肺癌MRD转阳的高峰时期，为术后MRD监测时间提供了依据。
基于ctDNA的高灵敏性MRD检测，可以准确区分患者预后，但是不同时期肺癌的MRD应用，仍然面临诸多挑战。这项前瞻性研究聚焦早中期可手术的非小细胞肺癌，对以下几个重要问题进行了探索和验证。
Q1 MRD检测持续阴性人群的长期生存如何？MRD的阴性预测价值在哪里？
MRD检测持续阴性人群的无复发生存率达到96.8%，可能代表一类潜在治愈的人群
术后单个节点（Landmark）检测阴性患者的预后显著优于阳性患者（HR=0.08，95%CI：0.02-0.33），动态监测可以进一步提升预测准确性，NPV（阴性预测值）和PPV（阳性预测值）分别达到96.8%和89.1%。也就是说，96.8%的MRD检测持续阴性的人群在随访期内一直未复发，并且与临床分期无关，从而定义了潜在治愈人群，对未来早期肺癌治疗具有重要应用价值。
图1 术后MRD持续阴性定义潜在治愈人群
Q2 MRD检测能否预测辅助治疗获益？术后MRD阴性人群不能从辅助治疗中获益，治疗可能是非必要的
研究发现，术后Pre-adjuvant节点MRD检测阳性的患者，辅助治疗能够显著改善其DFS，但是对于MRD阴性的人群，辅助治疗无获益。这提示MRD阴性人群的肿瘤负荷极低（接近治愈），辅助治疗有可能是非必需的。
图2 术后MRD阴性患者不能从辅助治疗中获益
Q3 Nonshedding肿瘤在多大程度上影响肺癌MRD监测？术前Nonshedding肿瘤的确存在，但并不影响术后MRD监测
已有研究将术前ctDNA-MRD检测阴性定义为Nonshedding肿瘤，本研究新增比较了11例I期患者切除肺叶静脉残端血和外周血的ctDNA检测结果，发现两者的一致性为100%，其中6例患者在静脉残端血及外周血中均检测不到ctDNA，说明肿瘤Nonshedding的确存在，多种因素会影响ctDNA释放。
图3 增加的11例I期患者两次外周血和静脉残端血的ctDNA检测结果比较
分析发现，14例术前ctDNA阴性、术后复发的患者，术后都准确检测到MRD（Sensitivity：100%），所以术前能否检测到ctDNA并不影响术后的MRD监测。本研究发现，单纯脑转移的解剖学因素仍然是影响MRD监测的重要因素。
图4 复发患者术后MRD监测与术前ctDNA检出的关系
Q4 早期肺癌术后MRD转阳或复发的高峰期是在什么阶段，随后风险逐渐降低？II-III期肺癌MRD转阳或者复发的高峰期是术后12-18个月
对于复发风险比较高的II-III期患者，分析发现患者MRD转阳或者复发的高峰出现在术后18个月左右。目前一般建议术后MRD监测跟随患者复诊同步进行，但是对于监测截止时间无明确界定，这一研究结果提示至少应该监测至术后18个月，随后复发风险逐渐降低，持续未转阳的患者有可能代表接近治愈的人群。
图5 II-III期患者出现MRD转阳或者复发的高峰是18个月
吉因加肿瘤Onco MRD一、建立和优化自有专利技术，建立技术基线，为MRD精准检测保驾护航
吉因加专门针对高通量ctDNA精准检测，开发了一项探针富集及DNA分子标签低频纠错的ER-seq专利技术（专利号：ZL201510487759.1），能够将测序背景误差降低1000倍，结合30000X超高深度测序和技术基线的建立，实现低频突变的精准检出，排除了测序误差，为MRD精准检测保驾护航。
二、建立生物学基线，排除非肿瘤突变引入的假阳性，近一步夯实MRD检测的准确性
高性能外周血 ctDNA 检测不只是高深度，全方位抑制背景噪音也是重要环节。OncoMRD 采用多重技术，保证敏感性之外，特异性同样优秀。
三、开展临床项目，积累临床数据，建立临床基线，为临床获益奠定基础
截至目前，吉因加与众多临床专家合作，积累了超千例包含临床随访信息的肿瘤ctDNA监测数据，验证了ctDNA预测肿瘤复发转移的价值，构建了包括肺癌、乳腺癌、结直肠癌、肝癌以及胃癌在内基于中国人群的分瘤种MRD风险评估模型，建立了MRD临床检测基线，为保证临床患者真正获益奠定了基础。
四、MRD三部曲
MRD实现临床转化需要经过三部曲：1. 技术性能验证；2. 临床预后验证；3. 临床干预试验；
吉因加也秉承专业、学术、值得信赖的宗旨，严格遵循三部曲，在肺癌、肠癌、乳腺癌中开展验证工作。肺癌、肠癌分别完成了技术性能和临床预后的验证，乳腺癌已开展临床干预试验。
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