【Nature子刊】成纤维细胞中的应激蛋白——有望成为癌症药物的良好靶点！

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院（Perelman School of Medicine）的研究人员的一项研究表明，在多种肿瘤细胞中，过度活跃的应激蛋白在肿瘤相关成纤维细胞中也起着关键作用，这可能是未来癌症治疗的一个很好的目标。

《Nature Cell Biology》发布了研究人员的研究结果。研究人员在胰腺癌和黑色素瘤小鼠模型的实验中发现，ATF4这种应激蛋白通过促进肿瘤血管的形成，使成纤维细胞促进肿瘤生长。研究人员发现，去除成纤维细胞中的ATF4能够很大强度地妨碍新的肿瘤相关血管的形成及肿瘤的生长，但不会对小鼠造成重大伤害。

https://www.nature.com/articles/s41556-022-00918-8

“我们的研究结果表明，抑制ATF4可以对抗多种癌症，我们现在正在积极探索这一方法，”该研究的资深作者是Constantinos Koumenis博士，同时是宾夕法尼亚大学放射肿瘤系研究肿瘤学的Richard H. Chamberlain教授，他说道，“在我们研究的所有肿瘤中，ATF4的含量都有上升。”

这项研究的第一作者是Ioannis Verginadis博士，他是库梅尼斯（Koumenis）实验室的高级研究员和兼职助理教授。Ioannis Verginadis博士完成了大部分实验。

ATF4的产生来源于细胞对诸如缺氧或营养缺乏等压力的部分广泛反应。它就像是数百个基因活动的总开关，帮助细胞在这些压力下生存。正如库梅尼斯（Koumenis）实验室和其他研究人员近年来所证实的那样，许多肿瘤类型依靠与ATF4相关的应激反应来生存，尽管它们的快速生长为自己带来了严重的压力。

 由于ATF4基因能够在小鼠全身范围内删除，研究人员对小鼠进行了工程改造，从而开展了这项新的研究。他们发现，在小鼠体内，肿瘤开始生长前甚至生长后，删除ATF4能够削弱肿瘤的生长及扩散能力。随后，科学家们使用了一种强有力且相对较新的技术——单细胞RNA测序，来检测ATF4缺失对肿瘤里所有细胞的影响。他们观察到其对一种肿瘤相关细胞群——癌相关成纤维细胞 (CAFs)产生了惊人的影响。

成纤维细胞是一种“支持细胞”，它几乎存在于所有器官中，能够产生关键胶原（结构蛋白），促进新血管形成，并协助修复和维护组织。多种肿瘤会共同吸收附近的成纤维细胞，并将其转化为支持肿瘤的CAF模式。然而，研究人员观察到，在缺乏ATF4的小鼠中，CAFs缺少通常的激活标记，不能正常产生胶原蛋白和分泌促进新血管生长的分子。因此，小鼠肿瘤内的胶原蛋白和肿瘤供血血管水平大大降低，肿瘤细胞大量死亡。

科学家们观察到，只在成纤维细胞中删除ATF4时，减缓肿瘤生长的效应几乎和在全身范围内删除ATF4时相同。而当研究人员将含有ATF4的正常成纤维细胞添加到缺失ATF4的小鼠中时，删除ATF4导致的减缓效应很大程度上被逆转了。

Verginadis表示，“这些发现表明了ATF4对肿瘤的支持性很大程度上是由CAFs介导的。”

研究人员发现，胰腺癌和黑素瘤患者的肿瘤组织中，ATF4活性标记物和生成胶原蛋白的标记物之间存在着显著的相关性，这强调了研究结果与癌症存在着相关性。此外，黑色素瘤病例中，胶原蛋白分泌越多，预后将越差。

删除ATF4的小鼠在成年时只表现出短暂可控的体重下降和其他轻微异常，因此研究人员认为靶向ATF4不会产生无法接受的副作用将很有希望。

“总的来说，ATF4是一个具有吸引力的癌症靶点，”Koumenis说，“抑制ATF4的药物不仅能够在肿瘤细胞内，还能在癌相关成纤维细胞内阻断其促肿瘤作用，所以这对肿瘤来说应该是一个双重打击。但我们还需要几年时间才能实现这一目标。”

Koumenis的实验室目前正在开发能够进一步在动物研究中开展测试的ATF4抑制剂，并致力于最终能够在癌症患者中进行测试。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2022-06-stress-protein-fibroblasts-good-future.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。