【Nature子刊】“垃圾DNA”并非垃圾？新发现——基因组“暗物质”中的突变与癌症联系起来的机制

1 生命之书

多年来，人类基因组被视为一本生命之书，其中决定口才和经商能力的基因部分盘踞着大量“乱码”。包含用于制造细胞蛋白的代码等可读部分仅占10%；而其余90%则被称为“垃圾DNA”，无法识别。

不过最新研究推翻了之前的无效论——许多非编码区可不是无用的填充物，已被证明在调节基因活性方面起着关键作用——按需增减。那么问题来了：如果说编码区突变导致细胞产生有缺陷的蛋白质，那么非编码区突变会怎样？是否也会导致癌症呢？

鉴于非编码区同样参与了基因调控，研究人员自然假设非编码区突变通过干扰基因活性诱发癌症。然而研究发现，情况通常并非如此，非编码突变的生物学影响仍是未解之谜。近期，哈佛大学丹娜法伯癌症研究院（Dana-Farber Cancer Institute）的研究人员在《Nature Genetics》上发表的论文——“Allelic imbalance of chromatin accessibility in cancer identifies candidate causal risk variants and their mechanisms”，则为其揭开了一层神秘面纱。

https://www.nature.com/articles/s41588-022-01075-2

2 重大发现

通过将研究范围缩小到非编码区突变的特定DNA，他们发现在所研究的绝大多数病例中，这种突变具有表观遗传效应（表观遗传是指DNA序列未发生变化，但基因表达却发生了可遗传改变），即它们改变了DNA包裹的紧密程度，通过影响其与DNA其他部分或某些蛋白质的结合程度，进而影响癌症基因活性。

这一发现首次揭示了一种普遍存在的生物学机制：非编码区突变可以通过该机制影响患癌风险。它还为治疗开辟了道路——通过破坏这种机制降低高危人群患某些癌症的可能性。

研究人员表示：“研究已经确定了基因组中大量可能与癌症有关的突变，其挑战性在于具体哪些变异会增加癌症风险的生物学。我们的研究应当算作该领域的一项重大发现。”

3 突变会改变表达吗？

为识别增加患癌风险的遗传性（种系）突变，研究人员进行了全基因组关联研究（GWAS）——血液样本达数万至数十万人，通过扫描基因组寻找突变或其他变异，这些突变或其他变异在癌症患者中比在没有这种疾病的人中更常见。

测试结果筛选出数千个突变，但其中只有一小部分是在基因组的编码部分，相对容易与癌症联系起来，比如乳腺癌。“已经确定了300多个与患癌风险增加相关的突变，”研究人员表示，“其中不到10%实际上在编码区。其余的都在非编码区，目前尚不清楚它们如何影响患癌风险。

随后，研究人员收集了两组数据：

1 GWAS数据显示特定类型癌症的突变；

2 关于该癌症类型的另一个基因组特征的数据——例如某些基因的活动水平异常高或异常低。通过寻找这些数据集之间的重叠区域（即共定位）的过程中，研究人员可以确定突变是否与这些基因活性的上升或下降相对应。如果存在这种关系，这将有助于解释非编码区突变导致癌症。

然而，尽管对共定位投入了大量研究，却很少发现这样的对应关系。“已经发现GWAS鉴定的大量突变根本没有共定位基因，”研究人员表示：“在大多数情况下，与患癌风险相关的非编码突变与公共数据集中记录的基因表达[活性]变化不重叠。

4 舍远求近

既然此路不通，研究者尝试了另一种更基本的方法——不是从非编码区突变可能影响基因表达的前提开始，而是探寻它们如何改变其家庭环境——是否影响附近DNA包裹的紧密程度。

研究者表示：“我们假设，一旦发现这些突变对局部表观遗传学的影响——特别是它们是否导致附近的DNA更紧密或松散地缠绕——我们将能够检测到在基于表达的研究中不明显的变化。”

他们的推理如下：“如果突变对患癌有影响，这种影响可能很微妙，无法在基因表达水平上捕获，但也可能不会太微妙，无法在局部表观遗传学水平上捕获——突变周围发生的事情。”

就好像以前的研究试图了解加州灌木丛火灾如何影响科罗拉多州天气，而研究人员则希望看到“火灾”对它最近的“山坡”的影响。

为此，他们进行了不同类型的叠加研究。他们收集了GWAS关于癌症相关突变的数据和七种常见癌症类型表观遗传变化的数据，并检查了它们是否有重叠以及在哪里相交。

结果发现，“虽然大多数非编码区突变对基因表达没有影响，但其中大多数确实对局部表观遗传调节有影响，”Gusev说。“我们现在对绝大多数患癌风险突变如何与癌症挂钩有一个基本的生物学解释，而这样的机制是前所未有的。

5 结语

通过上述方法，研究人员创建了一个突变数据库，现在可以通过已知的生物学机制将其与患癌风险联系起来。该数据库可以作为研究药物的起点，通过靶向该机制，可以降低个体患某些癌症的风险。

“例如，如果我们知道某种转录因子（一种参与打开和关闭基因的蛋白质）与癌症相关突变相结合，我们就可以开发针对该因子的药物，从而可能降低出生时患有该突变的人患癌症的可能性，”研究人员表示。

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2022-06-mechanism-linking-mutations-dark-genome.html

https://www.nature.com/articles/s41588-022-01075-2

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

（转化医学网360zhyx.com）