【Nature】肽聚糖——细菌周围保护层的突破点

世界卫生组织（WHO）宣布抗菌素耐药性（AMR）为全球十大公共卫生威胁之一。一些细菌已经对所有已知的抗生素产生耐药性，它们的外膜位于细胞壁之外，并排除了许多类抗生素，影响了抗生素靶向它。数据预测到2050年，由于细菌对抗生素产生耐药性，每年会导致1000万人丧生，相当于每3秒钟就有1人失去生命，危害将超过癌症.

纽卡斯尔大学的Waldemar Vollmer教授和Federico Corona博士以及牛津大学生物化学系的Colin Kleanthous教授和Gideon Mamou博士在《Nature》杂志上发表了题为“Peptidoglycan maturation controls outer membrane protein assembly”的一项最新研究。确定了革兰氏阴菌周围保护层中潜在的致命弱点，可能有助于下一代抗生素的开发.

研究背景介绍

世界卫生组织（WHO）宣布抗菌素耐药性（AMR）为全球十大公共卫生威胁之一。一些细菌已经对所有已知的抗生素产生耐药性，特别成问题的是多药耐药革兰氏阴性菌，如大肠杆菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌，可引起肺炎和脓毒症。它们的外膜位于细胞壁之外，并排除了许多类抗生素，影响了抗生素将靶向它。

世界卫生组织曾发布一份报告称，到2050年，由于细菌对抗生素产生耐药性，每年会导致1000万人丧生，相当于每3秒钟就有1人失去生命，危害将超过癌症。 同时最令人担心的是，这种危害性正逐年攀升。

研究过程概况

研究人员首先使用落射荧光显微镜和3D结构化照明显微镜（SIM）可视化BamA，然后用特定的高亲和力单克隆Fab抗体进行标记（MAB2）在BamA中结合细胞外环。两种OMP在大肠杆菌中与质粒分开表达，并用阿拉伯糖作为诱导物，约3分钟OMP出现在细菌表面，在被诱导表达FepA或BtuB的细胞群中，观察到两个明显的OMP生物发生区域，细胞分裂的位点占主，这些数据最终证明BamA在外膜中的活性不相等，并且其OMP插入活性以细胞周期依赖性的方式调节，产生标记的隔膜和具有单极标记的细胞。

然后，研究人员掺入氨基酸和羟基香豆素甲酰氨基和丙氨酸后对肽聚糖（PG）生物反应进行成像和OMP生物反应标记诱导的FepA进行成像。将细胞与HADA和阿拉伯糖一起孵育7分钟，后者诱导fepA表达。细胞壁生物反应先于OMP在分裂部位的出现，观察到OMP和PG生物反应与肺炎克雷伯菌之间的相似相关性。OMP和PG生物发生的模式在指数增长的细胞中紧密地相互镜像，这表明细菌细胞包膜的这些层之间存在广泛的串扰。

研究成果简介

革兰氏阴性细菌周围保护层中存在潜在的致命弱点。这有助于科学家协调细菌周围的这些保护层，随着它们的生长，细胞壁膨胀的过程与它之外的外膜的联系起来。主要发生在细胞两极（末端）的“旧”肽聚糖完全关闭了新的外膜蛋白生物发生。相比之下，主要发生在细胞即将分裂的部位的“新”肽聚糖允许最大量的外膜生长。这种机制确保细菌对两个细胞包膜层保持严格控制。因此氨基酸和糖组成的网状肽聚糖的年龄是关键因素。

目前常见的几种应对耐药性的方法

1：普遍认为减少抗生素的使用可以用来延缓甚至剔除有抗药基因的超级细菌，事实却是一些具有耐药性基因的细菌在几千年前就已经出现。减少抗生素的使用确实可以减缓耐药细菌的传播，但是只是饮鸩止渴，治标不治本，它无法消除已经出现的耐药基因。

2：多个药一起使用的办法就叫做药物鸡尾酒疗法，这种方法让抗药性基因产生的概率大大下降。实际鸡尾酒疗法是个复杂的过程，不是简单的乘一乘就能算出来的，有时两种药同时使用会产生协同效应（synergistic effect），即两个药同时使用会使各自的药效都加强，有时两个药同时使用会产生抑制效应，使调制出来的药效大打折扣。

3：然后是编辑噬菌体，运用基因工程改造噬菌体使其成为与抗生素产生协同效应的佐剂，科学家可以选择往噬菌体中添加的基因，加入提升外膜通透性的基因，或者可以加入损害抗药性基因表达的基因。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://phys.org/news/2022-06-potential-weakness-layers-gram-negative-bacteria.

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。