【CANCER IMMUNOL RES】T细胞耗尽而“停止工作”怎么办？药物新组合激活自然杀伤细胞免疫，帮助破坏癌细胞！

“由于多种因素，黑色素瘤患者很难实现长期有效的治疗，其中之一包括T细胞耗竭。这是随着时间的推移发生的，因为癌症患者接受增强T细胞介导免疫的药物治疗，”宾夕法尼亚医学院药理学、病理学、皮肤病学和外科学教授Gavin Robertson说。“如果T细胞介导的免疫不再起作用，换用一种激活自然杀伤细胞介导免疫的方法可能是一个重大进步。”

Robertson解释说，实体肿瘤中缺乏自然杀伤细胞，可能是由于吸引它们进入肿瘤的信号的限制，在肿瘤中的激活，以及发生在肿瘤中的一般免疫抑制微环境。他说，迫切需要增加肿瘤中自然杀伤细胞浸润和/或激活的疗法。

p53被称为“基因组的守护者”，是抑制肿瘤发展的蛋白质。然而，黑色素瘤细胞通过双微体(MDM)蛋白来对抗这种攻击，MDM蛋白妨碍了p53的活性，阻止了该通路的活性。“新出现的证据表明，肿瘤细胞内p53信号的恢复可以导致肿瘤中自然杀伤细胞的浸润和激活，”Robertson说。“然而，研究发现，为了恢复p53的肿瘤抑制活性而靶向MDM蛋白的药物往往具有毒性。”

相反，他说，靶向一组不同的蛋白——AKT和WEE1可能是一种潜在的无毒和新的增加p53活性的方法。Robertson解释说，与MDM蛋白一样，AKT和WEE1在80%的黑色素瘤中均过表达，并与MDM蛋白发挥独特的作用，阻止p53通路的活性。他们发现，同时靶向AKT和WEE1独特地逆转了MDM蛋白的作用，以使用MDM抑制剂时不会发生的方式重新激活p53通路。因此，更好的p53通路激活，而没有MDM抑制剂所见的毒性作用。

6月3日发表在《Cancer Immunology Research》杂志上的研究中，Robertson和他的同事们测试了AstraZeneca的两种癌症药物——已知抑制AKT的capivasertib(AZD5363)和已知抑制WEE1的adavosertib(MK1775)——引发自然杀伤细胞免疫反应的能力。

https://aacrjournals.org/cancerimmunolres/article-abstract/10/6/757/699031/Targeting-WEE1-AKT-Restores-p53-Dependent-Natural?redirectedFrom=fulltext

他们用培养的小鼠黑色素瘤细胞进行了第一次实验。研究小组将细胞与不同浓度的两种药物一起孵育24小时。之后，他们加入了自然杀伤细胞，后来评估了剩余的健康黑色素瘤细胞的数量。

Robertson说：“我们发现同时用capivasertib和adavosertib抑制AKT和WEE1可以协同降低由自然杀伤细胞介导的黑色素瘤细胞增殖和增加黑色素瘤细胞死亡。相比之下，单独抑制这些蛋白并不能有效地引起自然杀伤细胞反应。”

研究小组在患有黑色素瘤的活小鼠中进行了类似的研究，发现与对照组小鼠相比，该药物组合使肿瘤体积减少了大约80%。此外，研究人员还发现药物组合对动物无毒性。

重要的是，科学家们不仅确定了对黑色素瘤有效的药物，而且确定了药物作用的具体机制。研究小组发现，这些药物抑制AKT和WEE1，进而导致p53通路活性的恢复，增加自然杀伤细胞浸润肿瘤的能力。这是因为药物改变了肿瘤细胞的表面，肿瘤细胞产生的因子吸引自然杀伤细胞进入肿瘤，一旦到那里就会激活它们。

Robertson说：“当我们使用这些药物将自然杀伤细胞吸引到肿瘤中时，自然杀伤细胞也会吸引T细胞，然后用免疫检查点抑制剂就可以触发T细胞的活性。利用这种方法，我们能够完全消除小鼠体内的肿瘤。”

他指出，“以前，药物引起的自然杀伤细胞介导的免疫没有被研究用于癌症的管理。我们首次确定了一种高效、无毒的方法，用药物激活这类免疫，这可能会显著影响癌症治疗。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2022-06-drug-combo-natural-killer-cell.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。