【Nature】线粒体RNA修饰——癌细胞侵袭性扩散时的能量补给！

线粒体是细胞的动力来源，并且它们含有自己的遗传物质和RNA分子。此前，一些代谢性疾病中已研究过线粒体RNA修饰的重要性。最近，德国癌症研究中心(DKFZ)的科学家发现，线粒体RNA的某些修饰通过支持线粒体中的蛋白质合成，促进了癌细胞的侵袭性扩散。研究人员发现，阻断癌细胞中相关的RNA修饰酶时，转移的数量减少了;此外，在实验室研究中，抑制线粒体蛋白质合成的某些抗生素也阻止了癌细胞的侵袭性扩散。这项研究的论文于6月29日发布在《Nature》杂志上。

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04898-5/figures/1

众所周知，转移复发是恶性肿瘤的主要特征，也是引起癌症患者死亡的主要原因。侵袭性肿瘤中的癌细胞会侵入周围组织，试图在其他器官中形成新的肿瘤。

癌细胞的侵袭是一个非常消耗能量的过程，因此在这一入侵过程中，癌细胞通常面临着缺氧和营养缺乏等不利条件。癌细胞需要相应地调整它们的能量生产来克服这些压力因素。而线粒体便是负责癌细胞在转移过程中的能量供给。

线粒体是微小的膜状结构，是我们体内每个细胞的动力源。它们不仅能利用线粒体膜中的呼吸链来产生能量，而且还含有自己的遗传物质，能够自己产生呼吸链的关键成分。

研究人员的论文中表明，呼吸链组成部分的产生会受到线粒体中特定机制的严格控制——这一机制与癌细胞的转移扩散有关。tRNA（转运RNA）分子是这一机制的一部分，它负责在蛋白质组装过程中提供独立的氨基酸构建模块。研究小组发现，线粒体上转运RNA的分子修饰沉积是支持转移过程中蛋白质产生的控制机制。

RNA修饰调节线粒体功能并驱动转移

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海德堡的研究小组在线粒体tRNA中发现了一种特殊的，癌细胞转移发展所必需的化学修饰，叫做m5C(5-甲基胞嘧啶)。这是胞嘧啶甲基化的形式，原本也属于基因调控的一种手段。而出现在线粒体中时，m5C修饰会让基因表达水平发生改变，并加快线粒体中的蛋白质合成，大大增加了呼吸链上的组分。因此，细胞增加了它的能量池，可以满足所需要的细胞过程，如癌细胞从肿瘤扩散。

线粒体tRNAs中m5C、f5C的检测。图片来源：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04898-5。

研究人员通过在小鼠体内生长的人类肿瘤证明了，缺乏m5C的癌细胞只能通过一种相对低效的糖酵解机制获得能量，导致转移扩散的能力有限。但m5C的缺失并不影响原发肿瘤的细胞活力或生长。

造成m5C大量发生的罪魁祸首

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负责m5C RNA修饰的是一种特殊的酶，叫做甲基转移酶NSUN3。研究人员发现，关闭NSUN3时，线粒体tRNA的修饰减少，癌细胞的侵袭性扩散显著减少。

那么NSUN3能作为转移性癌症的生物标志物吗?根据研究者对头颈癌患者的数据分析中，细胞内高NSUN3水平和高m5C水平确实可以作为头颈癌患者的淋巴结转移的预测标志，并且这些患者的疾病进展和预后也将会很差。

减缓转移的抗生素

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这一发现表示着我们可能又多了一条抵御癌细胞的方法。根据研究者介绍，目前已经有一些抗生素药物能够抑制线粒体蛋白合成，而不会影响细胞血浆中的一般蛋白质合成。因此，研究人员认为这些制剂对癌细胞的影响与NSUN3缺失是类似的，可以模拟关闭NSUN3的功能。氯霉素或强力霉素等抗生素的治疗也被发现了能够减少癌细胞的侵袭性扩散。在小鼠模型实验中，抗生素还能够减少淋巴结转移的数量。

Michaela Frye说：“此前，一些代谢性疾病中已研究了线粒体RNA修饰的重要性。但我们首次证明了线粒体tRNA修饰与癌症的侵袭性扩散之间存在着直接联系。作为唯一负责促进转移的m5C RNA标记，NSUN3的抑制是一种能够减缓癌症转移的方法。然而，我们仍需要进一步研究阻断线粒体蛋白合成的潜在长期副作用。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2022-06-rna-modifications-mitochondria-invasive-cancer.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。