【MOL BIOL EVOL】从大象身上学习抗癌——基因组守护者p53“握手互动”的新发现

佩托悖论

每当细胞分裂一次，DNA就有可能发生突变，这些突变可能引发癌症。如果所有细胞发生突变的概率大体一致，那么在那些体型庞大、相对长寿的动物体内，细胞分裂的次数更多，突变及引发癌症的几率也越高——而那些体型较小、寿命较短的动物，细胞分裂次数、患癌几率则应该相对较低。

然而，1977年，理查德·佩托爵士（Sir Richard Peto）指出，人类和老鼠患上癌症的几率是相似的——尽管人类的细胞数量是老鼠的1000倍、寿命为老鼠的30倍。大象则是另一个例子：它们比人类大100倍，平均能存活60至70年；但是大象患癌率却异常的低。

佩托表示，也许能从进化的角度来解释不同物种间癌症发病率的差异。在比较老鼠和人类男性的癌症发病率时，他认为人类在其进化历程中，体型变大、寿命变长，其体内细胞也得以在更长的时间内发生更多分裂，人类也进化出了抵御癌症的能力。这种在大象、人类等大型长寿动物中存在的惊人抗癌特性也被称为“佩托悖论（Peto's Paradox）”。

p53“握手互动”的新发现

近日，来自牛津大学、爱丁堡大学等七个机构的科学家们通过生物信息学建模，进一步分析了大象体内20种p53亚型的分子互动（也称作“握手互动”，handshake interaction）——研究了p53–MDM2通路的分子进化、p53调节（p53 regulation）所具有的结构与机制，并从人类癌症临床转化研究的角度，讨论了该研究结果的意义。其研究论文于7月6日发表于Molecular Biology and Evolution期刊。

https://academic.oup.com/mbe/article/39/7/msac149/6632613#366196062

如前文所述，p53参与调节DNA修复、抑制细胞不受控制生长，进而对肿瘤发生（oncogenesis）、衰老以及保持体内平衡等有着重要影响。然而，p53并不能自由地发挥其功能——p53受到MDM2 E3泛素连接酶（MDM2 E3 ubiquitin ligase）的严格调控。换言之，p53–MDM2通路才是关键，它对细胞分裂与复制、细胞修复、过度受损细胞的凋亡至关重要。

p53–MDM2通路是共同进化的，其特征是MDM2在很大程度上保持了稳定性，而TP53基因却演变出诸多亚型。对原脊椎祖先同系物的研究表明，p53的激活，从起初的环境诱导机制转变为如今受细胞信号传导严格调控的系统。该机制的进化依赖于相互作用的蛋白质基序的结构变化。

研究者认为，非洲象是研究此共同进化的理想模型——它们体型庞大、寿命长，并且具有20个TP53同型序列（isoformic sequences）拷贝，这些拷贝表达了一系列BOX-I MDM2结合基序。总体来看，这些p53亚型将增强对细胞压力（例如DNA损伤）的敏感性——这可能解释了大象强大的抗癌能力和它们身上有益于健康衰老的适应性。

使用生化分析和计算机模拟，研究人员发现大象的不同p53亚型与MDM2之间的“握手互动（handshake interaction）”存在关键差异——分子序列的微小变化导致每个p53分子具有不同的分子结构；微小的结构差异改变了p53亚型（isoform）的三维形状，并显著改变了p53和MDM2之间的握手功能。而正是因为编码序列及分子结构发生了变化，许多p53逃脱了与MDM2的相互作用——这种相互作用通常会导致p53的失活。这些研究结果表明，与人类不同，大象体内诸多p53亚型并不会被MDM2降解或失活。

论文的共同作者、法国国家健康与医学研究院（INSERM）的Robin Fåhraeus教授表示：“这是令人兴奋的一步，有助于我们理解p53如何有助于预防癌症发展。在人类体内，p53蛋白决定着细胞是否应该停止增殖或进入细胞凋亡，但人们一直难以阐明p53是如何做出这一决定的。如今，我们发现了大象体内不同p53亚型具有着不同的MDM2相互作用能力，这为探索p53的肿瘤抑制活性提供了新方法。”

更多地了解p53分子如何被激活；以及在什么情况下，这种激活能增加对致癌条件的敏感性和应答，将为进一步研究p53激活、研发靶向药物铺平道路。

对临床转化研究的启示

有学者认为，p53-MDM2轴构成了癌症治疗的药物靶标（Hientz et al. 2017; Sharma et al. 2019; Karagiannakos et al. 2022）。研究者认为，探索p53-MDM2相互作用的共同进化（coevolution），将有助于完善旨在识别和表征癌症生物标志物的临床转化研究。

从诊断学角度看，血清中的免疫生物标志物（例如细胞因子：肿瘤坏死因子-α，干扰素-γ和白细胞介素）已被发现可诱导p53上调；而这些免疫标志物也被证实可以表征大象对各种病状的免疫反应。此外，识别及表征这些p53亚型的功能意义，及其对肿瘤免疫学和衰老的生理意义，将为个性化医疗带来广阔的机会。

对结构修饰及信号传导机制激活的洞察，将阐明预防或促进癌变的因素。对p53亚型的研究将有助于阐明它们各自的活动是如何受到调节，以此来应答细胞损伤和病原体感染。这不仅可以更好地了解p53在大象中的作用和调节，以及它在保护大象免受癌症和其他“伤害”（如寄生虫）方面的作用；而且基于结构分子数据，人类还能开发新的治疗策略，以帮助自身对抗癌症。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://academic.oup.com/mbe/article/39/7/msac149/6632613#366196062

https://phys.org/news/2022-07-elephant-genes-key-cancers.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。