【Nature】科学家确定了癌症突变的内源性来源

突变在癌症发生的过程中扮演着非常重要的角色，而且很多突变都会产生可供靶向作用的弱点，而确定包含基因突变形式的人群中所有癌症患者的比例，对于公共卫生和基础科学研究都有一定的好处；癌症研究人员已经利用DNA测序技术识别出了引发多种形式癌症的基因突变。

APOBEC3家族与癌症中一些最普遍的突变特征有关，然而，内源性APOBEC3酶与人类癌症基因组突变特征之间的因果关系尚未确定，使得APOBEC3诱变的机制知之甚少。近日《Nature》发布了科学家的相关研究成果，细胞系中存在APOBEC3相关特征反映了具有体内起源的过程。

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04972-y#Sec8

诱变的机制

 01 

 为了研究APOBEC3诱变的机制，研究人员从人类癌细胞系中删除了相关的基因，这些基因随着时间的推移自然产生APOBEC3相关的突变特征。对来自251个乳腺癌，膀胱癌和淋巴瘤癌细胞系克隆的全基因组序列中的非聚类和聚簇特征的分析表明，APOBEC3A缺失减少了APOBEC3相关的突变特征。

APOBEC3A和APOBEC3B的缺失进一步降低了APOBEC3突变负担，但没有消除它们。在一些细胞系中，APOBEC3B的缺失增加了APOBEC3A蛋白水平，活性和APOBEC3A介导的诱变。尿嘧啶糖基化酶 UNG 是 APOBEC3 介导的转化所必需的，而转座聚合酶 REV1 的丢失降低了总体突变负荷。这些数据代表了内源性APOBEC3脱氨酶在人类癌细胞中产生普遍突变特征的直接证据。

内源性来源

 02 

研究结果将APOBEC3A确定为这些突变的主要驱动因素，表明APOBEC3B可以抑制APOBEC3A依赖性诱变，同时贡献其自身较小的突变负担，并解剖将APOBEC3活性转化为不同突变特征的机制。

为了评估细胞系是否是内源性APOBEC3诱变的合适模型，研究人员比较了780个人类癌细胞系DNA序列中APOBEC3相关的突变特征。SBS2和SBS13在细胞系中的患病率与它们在匹配的癌症类型中的患病率非常相似。例如，乳腺癌、膀胱癌、头颈癌和宫颈癌是受影响最严重的癌症，而结直肠癌和肾癌很少出现相关特征。这些相似性表明，细胞系中存在APOBEC3相关特征反映了具有体内起源的过程的痕迹。

治疗靶点

 03 

APOBEC3B通常被认为是乳腺癌和其他癌症类型的主要突变体和治疗靶点。在某些情况下，APOBEC3B种系缺失多态性与癌症风险增加和APOBEC3相关突变负担增加有关，与 APOBEC3B 首选 RTCA 序列环境相比，癌症中的 APOBEC3 相关突变更常出现在 APOBEC3A 。此外，最近据报道，与APOBEC3B相比，APOBEC3A在某些条件下在乳腺癌细胞系中具有更强的脱氨活性，并且与乳腺肿瘤的突变负荷的相关性更好。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04972-y#Sec8

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。