【Nature子刊】浙江大学研究团队克服结直肠癌中单个突变驱动的耐药性

近年来，结直肠癌的发病率在全球范围内呈上升趋势，大部分出现远处转移的结肠癌患者失去手术机会，其5年生存率低于 10%。西妥昔单抗是EGF受体（EGFR）单克隆抗体，可结合EGFR的胞外域并增强受体的内在化和降解，是治疗KRAS野生型转移性结直肠癌患者的一线靶向治疗药物。

近日，浙江大学药学院药物代谢与药物分析研究所的研究团队提供了一种结构引导和噬菌体辅助进化（SGAPAE）方法，以逆转EGFR介导的抗性。相关研究成果发表在《Nature Communication》杂志上，这一研究可以克服单个突变驱动的耐药性，同时保持亲本抗体的可药性，并且应该是其他生物制剂进化的有希望方法。

https://www.nature.com/articles/s41467-022-32159-6

耐药机制

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在转移性结直肠癌 （mCRC） 患者中，在西妥昔单抗和/或帕尼单抗治疗后，可能会产生许多 EGFR ECD 突变。

单克隆抗体（mAbs）已被广泛用于治疗各种疾病，如癌症，免疫疾病和感染。然而，原发性或继发性耐药性的出现具有不同的潜在机制，主要但不限于抗原点突变介导的耐药性，下游信号通路中的异常和上调耐药相关蛋白的表达破坏了治疗性抗体在靶向癌症治疗中的应用。

结直肠癌中对西妥昔单抗的性耐药性部分是由表皮生长因子受体（EGFR）外胚层中位于西妥昔单抗表位的突变的获得介导的，并阻碍了西妥昔单抗的临床应用。

噬菌体辅助进化

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研究人员使用SGAPE方法使用Rosetta平台确定界面的结合和未结合状态之间的能量差，开发具有受限表位的半定量设计的西妥昔单抗突变体库。聚焦文库使我们能够有效地鉴定三种具有最小突变的西妥昔单抗变体（Ctx-VY，Ctx-Y104D和Ctx-W52D）以逆转对西妥昔单抗的抗性，同时在很大程度上保持西妥昔单抗的优化物理和化学性质，从而确保其可药性。因此，SGAPAE方法构成了一种有效且可行的策略，可以克服单个突变驱动的耐药性，同时保持亲本抗体的可药性。

研究者应用了结构引导和噬菌体辅助进化（SGAPAE）方法来指导西妥昔单抗的进化，成功地逆转了EGFR ECD突变赋予的获得性耐药性。根据突变的结构分析和计算预测，鉴定了西妥昔单抗CDR中的6个临界残基，并创建了一个6个残基随机噬菌体显示库。在平移表位限制的西妥昔单抗突变文库后，鉴定出西妥昔单抗变体Ctx-VY和Ctx-Y104D表现出对EGFR的恢复结合亲和力S492R系列同时保持其与EGFR的结合亲和力断续器。SGAPAE方法也扭转了EGFRG465R- 驱动对西妥昔单抗的耐药性，证明其更普遍的应用。

有前途的策略

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近年来，结直肠癌的发病率在全球范围内呈上升趋势，大部分出现远处转移的结肠癌患者失去手术机会，其5年生存率低于 10%。西妥昔单抗是EGF受体（EGFR）单克隆抗体，可结合EGFR的胞外域并增强受体的内在化和降解，是治疗KRAS野生型转移性结直肠癌患者的一线靶向治疗药物，但是由于肿瘤的异质性，在部分患者中，尽管RAS中没有可检测到的突变，仍然对西妥昔单抗发生耐药，因此，深入发掘西妥昔单抗耐药机制并找到有效的疗效预测因子从而筛选出靶向治疗的优势人群是目前临床及基础研究面临的挑战。

研究人员成功地应用了SGAPE方法，有效地逆转了EGFR。由于靶受体频繁突变，抗体治疗期间耐药性极大地削弱了抗体治疗的有效性。SGAPAE方法提供了一种有效且可行的策略，可以克服单个突变驱动的耐药性，同时保持亲本抗体的耐药性。SGAPAE方法也是有效进化其他蛋白质（例如重组酶和细胞因子）的有前途的策略。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-32159-6

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。