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腾讯登录【Nature】棕色脂肪细胞还能抗癌！激活它能夺取癌细胞能量
| 导读 | 葡萄糖摄取对于癌症的发展至关重要，癌细胞利用糖酵解途径来产生ATP形式的能量，以进行无限的生长，侵袭和转移。有研究团队设想，如若促进其他生理过程对葡萄糖的摄取，那么癌细胞可能便会缺乏葡萄糖供能，因而导致肿瘤的生长受到抑制。研究人员选择激活棕色脂肪细胞，利用其产热过程与癌细胞争夺葡萄糖“资源”。
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代谢改变是癌症的标志之一，大多数癌症通常共享的代谢改变的一个显着特征是葡萄糖的高摄取，通过发酵代谢产生乳酸盐。在有氧条件下，癌细胞则是利用这一途径来产生ATP形式的能量，以进行无限的生长，侵袭和转移。
先前说到，葡萄糖摄取对于癌症糖酵解至关重要。对此，研究人员设想，如若促进其他生理过程对葡萄糖的摄取，那么癌细胞是否便会缺乏葡萄糖供能，因而导致肿瘤的生长受到抑制。而棕色脂肪细胞便是一个很好的人选。
棕色脂肪细胞是一种通过产生热量来消耗能量的专用组织。目前越来越多的证据表明，葡萄糖参与棕色脂肪细胞的产热过程。棕色脂肪细胞的线粒体中含有大量解偶联蛋白1（UCP1），它们通过这种蛋白，将葡萄糖等代谢底物分解产生热量。
先前已有研究表明，寒冷暴露、饮食和药物触发的交感神经激活能够诱导棕色脂肪细胞激活。激活后其介导的非颤抖性产热（NST）是一种有效的能量消耗机制，将之运用于肥胖和糖尿病等代谢功能障碍已成为了近年来的研究热门。然而它的活化对肿瘤有什么样的作用，目前鲜少有研究。
研究人员设计了结直肠癌、纤维肉瘤、乳腺癌、黑色素瘤和胰腺癌的小鼠模型。他们将小鼠置于低温环境——4℃以下，20天后，相比于30℃以下的小鼠，低温环境的小鼠的肿瘤抑制程度达到了80%。而在低温停止后，寒冷暴露对肿瘤生长的抑制是可逆的。除了寒冷暴露外，研究人员还使用肾上腺素受体激动剂治疗携带肿瘤的小鼠，也显着抑制了体内肿瘤生长和肿瘤细胞增殖。
冷暴露抑制肿瘤生长，延长携带肿瘤小鼠的总生存期并改变TME
为了验证寒冷暴露诱导的肿瘤生长抑制的关键是否来自肿瘤和活化的棕色脂肪细胞之间血糖竞争，研究人员在实验环境中实施了高糖喂养。当用15%葡萄糖喂养时，低温环境中的小鼠肿瘤细胞开始增殖，肿瘤缺氧，微血管密度和炎症与常温小鼠达到了一致程度，表明高糖喂养在很大程度上恢复了冷暴露下的肿瘤糖酵解。
此外，基于Ucp1是负责棕色脂肪组织中产热的关键线粒体蛋白，研究人员尝试敲除UCP1基因，不出所料Ucp1基因的缺失消除了冷暴露对肿瘤的抑制作用。这些实验皆表明棕色脂肪细胞激活导致的葡萄糖摄取增加是肿瘤抑制的重要机制。
研究人员在健康人和癌症患者中进行了可耐受的寒冷暴露。他们招募了健康志愿者（3名男性和3名女性），志愿者们穿着非常轻便的衣服，每天在16℃的低温环境下连续14天暴露2-6小时。PET扫描能够清除地显示出棕色脂肪细胞在锁骨，宫颈和胸骨旁区域的双侧区域被激活了。
研究人员又对淋巴瘤患者进行试点研究，该患者穿着轻便的衣服，暴露于22°C的轻度低温7天，其体内棕色脂肪组织显著激活、葡萄糖摄取增加，同时患者的肿瘤组织中葡萄糖摄取降低。
健康个体和癌症患者暴露于轻度寒冷后棕色脂肪激活
综上所述，研究团队揭示了整体代谢的改变如何实质性地影响肿瘤生长，并提出了抗肿瘤的“寒冷疗法”，其治疗效果至少相当于大多数可用的抗癌药物。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05030-3
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
7月27日Nature杂志发表了一项名为“Brown-fat-mediated tumour suppression by cold-altered global metabolism”的研究，研究人员基于癌细胞对葡萄糖的依赖机制，探索了激活棕色脂肪（BAT）能够与癌细胞争夺葡萄糖资源，显著抑制了各种实体瘤生长，包括临床上无法治愈的癌症，如胰腺癌。
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05030-3
抢手的“葡萄糖”
01
先前说到，葡萄糖摄取对于癌症糖酵解至关重要。对此，研究人员设想，如若促进其他生理过程对葡萄糖的摄取，那么癌细胞是否便会缺乏葡萄糖供能，因而导致肿瘤的生长受到抑制。而棕色脂肪细胞便是一个很好的人选。
棕色脂肪细胞是一种通过产生热量来消耗能量的专用组织。目前越来越多的证据表明，葡萄糖参与棕色脂肪细胞的产热过程。棕色脂肪细胞的线粒体中含有大量解偶联蛋白1（UCP1），它们通过这种蛋白，将葡萄糖等代谢底物分解产生热量。
先前已有研究表明，寒冷暴露、饮食和药物触发的交感神经激活能够诱导棕色脂肪细胞激活。激活后其介导的非颤抖性产热（NST）是一种有效的能量消耗机制，将之运用于肥胖和糖尿病等代谢功能障碍已成为了近年来的研究热门。然而它的活化对肿瘤有什么样的作用，目前鲜少有研究。
小鼠模型
02
研究人员设计了结直肠癌、纤维肉瘤、乳腺癌、黑色素瘤和胰腺癌的小鼠模型。他们将小鼠置于低温环境——4℃以下，20天后，相比于30℃以下的小鼠，低温环境的小鼠的肿瘤抑制程度达到了80%。而在低温停止后，寒冷暴露对肿瘤生长的抑制是可逆的。除了寒冷暴露外，研究人员还使用肾上腺素受体激动剂治疗携带肿瘤的小鼠，也显着抑制了体内肿瘤生长和肿瘤细胞增殖。
冷暴露抑制肿瘤生长，延长携带肿瘤小鼠的总生存期并改变TME
为了验证寒冷暴露诱导的肿瘤生长抑制的关键是否来自肿瘤和活化的棕色脂肪细胞之间血糖竞争，研究人员在实验环境中实施了高糖喂养。当用15%葡萄糖喂养时，低温环境中的小鼠肿瘤细胞开始增殖，肿瘤缺氧，微血管密度和炎症与常温小鼠达到了一致程度，表明高糖喂养在很大程度上恢复了冷暴露下的肿瘤糖酵解。
此外，基于Ucp1是负责棕色脂肪组织中产热的关键线粒体蛋白，研究人员尝试敲除UCP1基因，不出所料Ucp1基因的缺失消除了冷暴露对肿瘤的抑制作用。这些实验皆表明棕色脂肪细胞激活导致的葡萄糖摄取增加是肿瘤抑制的重要机制。
癌症患者中的验证
03
研究人员在健康人和癌症患者中进行了可耐受的寒冷暴露。他们招募了健康志愿者（3名男性和3名女性），志愿者们穿着非常轻便的衣服，每天在16℃的低温环境下连续14天暴露2-6小时。PET扫描能够清除地显示出棕色脂肪细胞在锁骨，宫颈和胸骨旁区域的双侧区域被激活了。
研究人员又对淋巴瘤患者进行试点研究，该患者穿着轻便的衣服，暴露于22°C的轻度低温7天，其体内棕色脂肪组织显著激活、葡萄糖摄取增加，同时患者的肿瘤组织中葡萄糖摄取降低。
健康个体和癌症患者暴露于轻度寒冷后棕色脂肪激活
综上所述，研究团队揭示了整体代谢的改变如何实质性地影响肿瘤生长，并提出了抗肿瘤的“寒冷疗法”，其治疗效果至少相当于大多数可用的抗癌药物。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05030-3
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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