【Science】第一次大规模研究：131个人类大脑中体细胞突变的分析

近日，一篇发表在Science上的研究论文“Analysis of somatic mutations in 131 human brains reveals aging-associated hypermutability”，向我们揭示了大脑中体细胞突变的复杂病因学及其与表型的潜在关系。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm6222

研究背景

研究仔细观察了人脑上的突变负荷，共计分析了131个人类大脑（44个正常人，19个患有Tourette综合征，9个患有精神分裂症，59个患有自闭症）的体细胞突变，全基因组测序深度超过200×。通过对正常大脑样本的基因组改变和妥瑞氏综合症（抽动秽语综合症），精神分裂症或自闭症谱系障碍影响的大脑样本的基因组改变的调查显示，虽然大多数人类大脑确实获得了这些体细胞突变，但似乎一个子集是超可变的。在自闭症谱系障碍患者的大脑样本中，一些突变为转录因子结合创造了更大的机会。

通常，大脑有20到60个可检测的单核苷酸突变，但约6%的大脑含有数百个体细胞突变。超突变性与癌症相关基因的年龄和破坏性突变有关，并且在一些大脑中，反映在体内克隆扩张中。科学家在约5%的正常和患病大脑中发现了可能在发育过程中出现的躯体重复。患有自闭症的大脑与突变有关，在发育中的大脑中的增强子样区域产生假定的转录因子结合基序。排名最高的受影响基序对应于MEIS（骨髓异位病毒整合位点）转录因子，这表明它们参与基因调控与自闭症之间存在潜在联系。

首先，研究人员发现患病大脑和正常大脑之间的体细胞突变负担、体细胞突变的等位基因频率或体细胞突变谱并没有显著差异。接下来，研究团队通过单个细胞核的测序来验证谱系扩张这一假设。结果表明，实验中有50%的细胞核都包含了在皮质和纹状体中发现的几乎所有突变，这些突变均属于同一细胞谱系。即无论是在发育过程中还是在以后的生活中，一些大脑的高度突变是由谱系扩张引起的。最后，研究团队使用CNVpytor在大约7%的大脑中检测到了体细胞结构突变。

体细胞结构突变的检测和验证

研究价值

这是第一次大规模研究人类大脑的体细胞突变。

该研究向我们揭示了大脑中体细胞突变的复杂病因学及其与表型的可能关系。虽然大多数参与研究的大脑可能是增殖细胞发育起源的突变，但大约有6%的大脑可以被归类为超突变。研究表明，高突变性虽与疾病无关，但确实会随着年龄的增长而增加。目前，这些高突变的原因尚未得出，需要进一步研究加以验证。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm6222

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。