【Nature】人类淋巴细胞多样化突变景观

淋巴细胞是人体适应性免疫系统的一部分，它们包含了记忆B细胞和记忆T细胞。这两种细胞都会经历一定量基因突变，以便能够识别并打败病原体。然而，据最近一项来自英国维康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）的研究，虽然这些正常的基因突变是为了产生相应的抗体，但在此过程中，基因组的其他部位却也发生着数量惊人的附带损害——而正是这种“脱靶突变”（off-target mutation），将可能促使淋巴细胞癌变，并发展成为淋巴瘤（一种起源于淋巴结或其他淋巴组织的恶性肿瘤）。

该研究于2022年8月10日发表在《自然》（Nature）杂志。在此研究中，来自维康桑格研究所、约克大学约克生物医学研究所（York Biomedical Research Institute）的研究人员创建了一种新方案（单细胞淋巴细胞培养扩增方案），实现了对单个B细胞和T细胞的扩增培养和基因测序。该技术也可被应用于其他研究领域。这种高分辨率的基因测序技术，能够使研究者深入了解淋巴细胞是在何时、又是如何积累突变——例如与某些癌症发展有关的突变。

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05072-7

环境力量

具体来说，研究者对来自7个供体的717个正常免疫细胞（包含幼稚B细胞和T细胞、记忆B细胞和T细胞、造血干细胞）进行了全基因组测序。供体的年龄从0岁至81岁不等。

研究发现，B细胞和T细胞发生突变的数量和模式因细胞而异；并且这种细胞间各异性程度显著超过了供体个体间各异性程度。这表明在一个人的生命时间内，相较于基因的遗传性突变，身体不同区域发生的变化——例如感染和炎症——将更容易引发与癌症和疾病相关的突变。正如研究者在论文“讨论”部分叙述的那样，此发现表明，终身环境力量（lifelong environmental forces）对淋巴细胞基因组的影响程度非常大。

此外，研究还发现，在健康B细胞中发生的突变和在癌变B细胞中发生的突变具有非常高的相似性，这表明癌症的发生源于和健康细胞相同的突变过程。如果人们可以进一步探索为什么相同的突变会使淋巴细胞最终走向不同的结局：癌变和非癌变，那么或许可以帮助阐明淋巴瘤的起源。

本研究的第一作者、来自维康桑格研究所的Heather Machado博士表示：“随着人们年龄的增长，适应性免疫系统会发生很大变化。在这之前，适应性免疫系统从未以此如此详细的程度被研究过。我们的这项研究揭示了淋巴细胞突变是如何随着时间的推移而积累；以及它们对衰老过程的影响。

与恶性肿瘤的比较

癌症建模中一个长期存在的争议是：肿瘤是否需要额外的突变过程，以此获得足够的驱动突变以进行致癌转化。在许多实体组织中，相比于同一器官的正常细胞，癌症组织具有更高的突变负荷；但骨髓性白血病却并非如此。

为了在淋巴恶性肿瘤中解决这个问题，研究者比较了正常B细胞和T细胞与八种血癌的基因组（其有效测序覆盖率分布相似）。滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤的单核苷酸变体（SNV）负荷显著高于正常淋巴细胞。相比之下，在Burkitt淋巴瘤，突变或未突变的慢性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病中，观察到的点突变负荷完全在正常淋巴细胞的范围内。所有淋巴恶性肿瘤的结构变异率均高于正常细胞。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2022-08-immune-cells-genomic-scars-lifetime.html

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05072-7

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。