【Nature子刊】武汉病毒所“明星所长”王延轶——细胞衰老和抗肿瘤免疫的重要调节因子

检测来自微生物感染或脱位核和线粒体DNA的胞质DNA对于宿主防御DNA病原体和某些细胞异常非常重要。通过cGAS感知微生物或细胞/线粒体起源的胞质DNA，通过适配器蛋白STING启动先天免疫应答。STING的活性如何在富有成效的先天免疫反应和诱导自身免疫之间平衡仍未解决。

近日，来自中国科学院武汉病毒研究所的研究团队表明干扰素调节因子8（IRF8）对于有效激活单核细胞中STING介导的先天免疫反应至关重要。这一研究成果发表在《Nature Communication》杂志上，描述的IRF8的转录独立功能似乎介导了STING激活，并代表了单核细胞中cGAS / STING先天免疫途径的重要调节步骤。

https://www.nature.com/articles/s41467-022-32401-1#Sec1

先天免疫反应

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IRF8缺乏症一直损害宿主对HSV-1病毒的防御能力，并阻断DNA损伤诱导的细胞衰老。骨髓来源的单核细胞由于Trex1缺乏而具有自身免疫表型，对IRF-8缺失有反应，导致促炎细胞因子产生减少。

由于STING在对DNA病原体先天免疫反应中起关键作用，因此STING的失调与各种自身免疫综合征有关，例如系统性红斑狼疮（SLE），多发性硬化症，Aicardi-Goutières综合征和STING相关的婴儿期发病血管病（SAVI）。TING介导的信号传导的多动症也会导致心肌梗死的急性炎症以及肝脏疾病和胰腺炎中的慢性炎症。STING活性如何得到适当调节，以实现有效的宿主防御，同时对自身免疫具有惰性？

重要的转录因子

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为了研究IRF8在先天性抗病毒反应中的潜在作用，研究团队解释了IRF8缺乏症对不同类型病毒引发的下游抗病毒基因诱导的影响。通过CRISPR-Cas9方法生成了IRF8缺陷的人单核细胞THP1细胞。qPCR实验表明，DNA病毒单纯疱疹病毒1（HSV-1）诱导的下游抗病毒效应基因（IFNB1和IFIT1）的转录在IRF8缺陷THP1细胞中显著降低。

以前，已经证明Irf3在先天性抗病毒免疫反应中起着关键转录因子的作用。为了确定Irf8是否也充当转录因子及其与Irf3在先天性抗病毒信号传导级联反应中的关系，研究人员剖析了Irf8中病毒触发的信号级联反应。结果表明，Irf8对于Sting介导的Irf3激活很重要，但对于Sting介导的NF-κB激活和自噬是可有可无的。

Irf8是一种调节单核细胞和DC发育的转录因子，Irf8在DNA病毒的先天免疫反应中的作用与其转录活性无关。接下来，研究人员还研究了Irf8是否是体内宿主防御所必需的。用静脉注射HSV-1（静脉注射）感染了8周龄野生型和Irf8缺陷小鼠。数据表明Irf8在宿主防御体内HSV-1感染方面起着重要作用。

研究意义

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结果表明，Irf8缺乏症抑制DNA，但抑制RNA病毒诱导的单核细胞和分化良好的巨噬细胞和DC中下游抗病毒基因的转录。IRF8在DNA病毒的先天免疫反应中起直接作用，而不是继发于单核细胞分化作用的功能。

高STING和IRF8表达水平与肺腺癌、肝癌和肉瘤等癌症患者的有益预后显著相关。这些发现表明，IRF8与STING一样，在预防肿瘤发生方面也起着重要作用。总之，本研究提供的发现指出了IRF8在STING介导的先天免疫反应中的直接作用，这有助于我们了解自身免疫性疾病和肿瘤发生的复杂机制。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-32401-1#Sec1

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。