【Nature】浙大医学院联合华师大：新一代CAR-T技术治疗取得重大突破

邦耀生物，华东师范大学以及浙江大学医学院附属第一医院联合创建了一种二合一方法，通过CRISPR-Cas9生成非病毒，基因特异性靶向CAR-T细胞。该研究发布于《Nature》。这也是国内首个在《Nature》期刊发表的CAR-T研究成果。

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05140-y

CAR-T细胞疗法的局限性

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嵌合抗原受体CAR-T细胞疗法在治疗血液系统恶性肿瘤方面显示出巨大的潜力。然而，CAR-T细胞疗法目前有几个局限性。生产过程复杂、成本高、制备周期长，而且还存在安全隐患。CAR-T制备过程中使用的病毒载体的随机插入可能会提高潜在的致癌风险。此外，机体对病毒递送的DNA的特异性反应会阻碍CAR的表达，而且，病毒的制备本身会产生高成本。虽然有些策略，如使用转座子系统和mRNA转导，正在被利用来产生不含病毒的CAR-T细胞，由随机整合引起的最终产物的低同质性和CAR表达的中断成为了额外的问题。

非病毒，基因特异性靶向CAR-T细胞

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最近，一些研究表明，通过使用腺相关病毒载体作为模板，基因组编辑技术可以应用于生成位点特异性的综合CAR-T细胞。此外，研究人员提出了一种优先的非病毒策略，以生产具有点突变校正和T细胞受体（TCR）元件精确插入的T细胞产物。因此，为了同时解决病毒使用和随机整合的缺点，研究人员成功开发了一种二合一方法，通过CRISPR-Cas9生成非病毒，基因特异性靶向CAR-T细胞。除此之外，研究人员还开发了一种具有PD1集成的创新型抗CD19 CAR-T细胞，该细胞在异种移植模型中显示出根除肿瘤细胞的卓越能力。

基因靶向修饰CAR-T疗法具有巨大潜力

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非霍奇金淋巴瘤是一种原发于淋巴组织的血液系统恶性肿瘤，虽然患者在初次治疗后疾病得到缓解，但之后往往出现复发现象。尽管已有CAR-T产品获批用于复发难治性非霍奇金淋巴瘤的临床治疗，可是总体疗效依然有限。PD-1/PD-L1信号通路是抑制T细胞功能的重要免疫检查点，有不少研究报道了PD-1敲除可有效增强CAR-T细胞的功能。

在复发/难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤的过继治疗中，研究人员观察到80名患者中完全缓解和持久反应的高率（87.5%），没有严重的不良事件。值得注意的是，这些增强的CAR-T细胞即使在低输注剂量和低百分比的CAR细胞下也是有效的。单细胞分析表明，电穿孔法使输液产物中记忆T细胞比例较高，PD1干扰增强了抗肿瘤免疫功能，进一步验证了非病毒、PD1整合CAR-T细胞的优势。研究人员在临床治疗中观察到了高比例的肿瘤完全缓解率，且未发现严重的毒副作用，该结果显示出这种CAR-T疗法具有出色的临床安全性和有效性。研究人员同时也证明了非病毒定点整合T细胞治疗在临床应用的可行性。这一技术创新为未来更多基因靶向修饰CAR-T疗法的发展奠定了坚实的基础，对领域发展具有重要的推动作用。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05140-y

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。