用户登录转化医学是什么？

【Cell子刊】蛋白质RAF1的结构揭示：开发抗肺癌新药的关键步骤

首页 » 《转》译 2022-09-02 转化医学网赞(2)

导读	肿瘤学的主要挑战之一是开发针对KRAS致癌基因的药物。这些致癌基因发生突变时会导致癌症——占所有人类癌症的四分之一，包括死亡率最高的三种肿瘤类型：肺腺癌、结肠直肠癌和胰腺导管腺癌。尽管早在40年前，马里亚诺巴巴西德（Mariano Barbacid's）研究小组就已经发现了KRAS致癌基因，但第一个对抗他们的药物——索托拉西布，安进（Sotorasib, Amgen），仅在一年前才获得FDA的批准。与这一里程碑同样重要的是，Sotorasib只针对携带KRAS致癌基因中多个突变之一的肿瘤，因此其临床影响有限。此外，使用这种药物治疗的患者在治疗后的几个月内就会产生耐药性。

9月1日发表在《Molecular Cell》上的一项新研究的结果为设计RAF1降解剂打开了一扇机会之窗，这些降解剂无论是单独使用还是与KRAS抑制剂联合使用，都可以在KRAS癌基因诱导的肺腺癌患者中产生重要的治疗效果。

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276522007973?via%3Dihub

研究概述

除了开发对抗KRAS的药物外，目前该领域最活跃的研究之一是寻求识别蛋白质的抑制剂，如RAF1，其负责传递KRAS致癌信号的蛋白质。

2020年，CNIO团队使用了一种小鼠模型，准确地再现了人类疾病，通过激活KRAS癌基因并停用p53肿瘤抑制因子来诱导侵袭性肺肿瘤，p53肿瘤抑制因子是导致高百分比人类肺腺癌的遗传组合。然后，一旦肿瘤形成，基因就会在小鼠体内全身失活，就像患者在诊断后接受治疗一样。

这些发现揭示了KRAS突变肿瘤新疗法的开发，并表明了开发专门针对RAF1的抑制剂的重要性。同时通过研究，证明了RAF1蛋白的消除诱导了大多数肿瘤的消退，且没有显著的毒性作用。

RAF激酶

RAF激酶是RAS激活的酶，通过MAPK级联启动信号传导，以控制细胞的增殖、分化和存活。研究过程中，我们描述了通过冷冻电子显微镜获得的HSP90和CDC37复合物中全长RAF1蛋白的结构。重建揭示了一个RAF1激酶，其未折叠的N瓣与其C叶分离。N-叶的疏水核心被困在HSP90二聚体中，而CDC37包裹着伴侣蛋白，并与激酶的N-叶和C-叶相互作用。该结构表明CDC37如何区分RAF家族的不同成员。结构分析还显示，折叠后的RAF1与14-3-3二聚体组装，这表明折叠后的RAF1遵循与B-RAF类似的激活。最后，CDC37与RAF1的DFG部分之间的相互作用的中断，揭示了尝试将RAF1用于治疗目的的药理学降解的潜在漏洞。