【Circulation】陆军医大曾春雨团队等：产前暴露促发高血压跨代遗传，活性氧清除剂成为治疗策略

2022年8月25日，来自中科院、第三军医大学大坪医院等机构的研究者，在国际权威心血管疾病研究期刊Circulation（IF=40）在线发了表题为“Prenatal Lipopolysaccharides Exposure Induces Transgenerational Inheritance of Hypertension”的研究论文。该研究发现，母亲孕期受脂多糖（LPS）暴露感染，可致子代出现高血压和尿钠代谢异常，并将会通过母系跨代遗传——即前三代表现为自发性高血压；第四、第五代表现为盐敏感性高血压。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36004643/#affiliation-1

首先，研究团队构建了孕期大鼠感染模型，所得到的子一代大鼠出现高血压和尿钠代谢紊乱。子一代的高血压雌性大鼠与正常血压雄性大鼠繁殖，其后代也会出现自发性高血压，直至第三代。进一步观察发现，第三代高血压雌性大鼠与正常血压雄性大鼠繁殖得到的第四代大鼠并不出现自发性高血压，但在高盐饮食诱导下会出现盐敏感性高血压。这一现象在第六代才逐渐消失。

F0 indicates gestating female（F0为妊娠母鼠）;

F1-F5, from the first generation to the fifth generation（F1-F5：第一代至第五代大鼠）;

H3K9me2, histone H3 lysine 9 dimethylation;

KDM3B, histone lysine demethylase 3B;

LPS, lipopolysaccharide（脂多糖）;

ROS, reactive oxygen species（活性氧）。

与对照幼崽相比，高血压的第三代产前 LPS 暴露后代肾脏中的转录组具有 Ras 相关的 C3 肉毒杆菌毒素底物 1 (Rac1) 基因的上调和盐皮质激素受体信号传导的激活。此外，该研究发现怀孕期间暴露于 LPS 引发了上调第一代雌性大鼠卵母细胞中 KDM3B（组蛋白赖氨酸去甲基化酶 3B）的氧化应激，导致可遗传的低水平 H3K9me2，导致Rac1 的跨代上调。

值得注意的是，孕期感染导致的高血压虽然可以遗传，但并不影响基因变异。孕期感染会造成宫内氧化应激和炎症状态，在子宫内未出生的子一代雌性大鼠的卵细胞中，其后代肾脏中组蛋白H3K9me2甲基化修饰水平降低，最终出现尿钠排泄紊乱和高血压。后续各代肾脏中H3K9me2甲基化水平持续降低，促使跨代遗传主要机制形成。H3K9me2甲基化水平的改变就像一把刻刀在基因表达过程中造成的深深的刻痕——即便历经几代，刻痕仍存在；而宫内氧化应激就是握着刻刀的手，是造成表观遗传改变的原动力。

基于这些发现，研究者用活性氧清除剂tempol 治疗暴露于 LPS 的怀孕大鼠，成功预防了第一代后代的高血压和高血压的跨代遗传。这些发现表明，不良产前暴露通过表观遗传调控机制诱导跨代高血压，并确定了潜在的高血压预防和治疗策略。

该研究的通讯作者之一、陆军特色医学中心（大坪医院）心内科曾春雨教授表示，这项研究给高血压这一心血管疾病首要危险因素提供了新的理论基础和防治措施。人们更应当重视避免孕期不良刺激对孩子产生的潜在健康影响。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36004643/#affiliation-1

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。