【Cell】斯坦福研究人员构建出最复杂、最完整的合成微生物组

斯坦福大学的研究人员建立了最复杂和最完整的合成微生物组，创造了一个由100多种细菌组成的群落，这些细菌物种被成功移植到小鼠体内。通过添加，删除和编辑单个物种的能力将使科学家能够更好地了解微生物组与健康之间的联系，并最终开发出一流的微生物组疗法。

许多关键的微生物组研究都是使用粪便移植完成的，粪便移植将整个天然微生物组从一个生物体引入另一个生物体。虽然科学家们经常使一个基因沉默，或者从特定的细胞甚至整个小鼠身上去除一种蛋白质，但没有这样的工具来去除或修饰给定粪便样本中数百个物种中的一个物种。

Michael Fischbach说，“如果不是因为它能够分段操纵复杂的生物系统，我们对生物学的了解就不会如此多。”该研究于9月6日发表在国际知名期刊《Cell》上。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.08.003

建造方舟

微生物组中的每个细胞都占据着一个特定的功能生态位，进行分解和建立分子的反应。为了建立一个微生物群，该团队必须确保最终的混合物不仅稳定，且在没有任何单一物种超过其他物种的情况下保持平衡，同时还具有功能性，可以完成一个完整的、自然的微生物群的所有行动。考虑到个体间的自然变异，选择纳入其合成群落的物种也很困难；随机选择的两个人分享的微生物基因不到一半。

研究人员决定用最流行的细菌建立他们的菌落，并转向人类微生物组项目(HMP)，这是美国国立卫生研究院的一个倡议，旨在对300多名成年人的完整微生物基因组进行测序。“我们在人类肠道中寻找诺亚方舟的细菌物种，试图找到几乎在任何个体中都存在的细菌，”Fischbach说。

研究人员选择了100多种细菌菌株，这些菌株存在于至少20%的HMP个体中。添加一些后续研究所需的一些物种使它们达到104个物种，它们在个体种群中生长，然后混合到一个组合培养物中，形成一个所谓的人类群落，或hCom1。

虽然对这些菌株可以在实验室中共存感到满意，但真正的考验是它们的新菌落是否会在肠道中生根。研究人员将hCom1引入经过精心设计的无菌小鼠体内。hCom1非常稳定，98%的组成物种在这些无菌小鼠的肠道中定殖，并且每个物种的相对丰度水平在两个月内保持不变。

外部入侵

为了使这个人类群落更加完整，研究人员希望确保所有重要的微生物组功能将由一个或多个物种来完成。他们依赖于一种称为定植抗性的理论，该理论认为，任何细菌在被引入现有菌落时，只有在能够填补尚未被占领的生态位时才能存活。通过将人类粪便样本形式的完整微生物组引入他们的殖民地并跟踪任何定居的新物种，他们可以建立一个更完整的社区。

值得注意的是，hCom1也有自己的特性，在最终的群落中，只有大约10%的细胞来自粪便移植。

研究人员在三项粪便移植研究中至少两项发现了20多种新的细菌。将这些群落添加到它们最初的群落中，并去除那些未能在小鼠肠道中生根的群落，使它们获得了一个包含119个菌株的新群落，称为hCom2。第二次迭代，仍然是由单独生长和混合的成分，使老鼠比第一次更能抵抗粪便的挑战。

最终挑战

为了证明其合成微生物组的实用性，该团队采用了hCom2定植的小鼠，用大肠杆菌样本对其进行挑战。这些小鼠，就像那些被天然微生物组定殖的小鼠一样，可以抵抗感染。

先前的研究表明，健康的天然微生物组会带来保护，但Fischbach及其同事可以通过迭代消除或修改某些菌株来确定哪些菌株特别赋予保护，从而更进一步。他们发现了几种关键细菌，并计划进行进一步的研究，以缩小到最关键的物种。Fischbach认为，hCom2或其未来版本将使类似的还原论研究能够揭示其他领域涉及的细菌制剂，如免疫治疗反应。Fischbach说：“我们为更广泛的研究界建立了这个联盟。希望尽可能多地将其交到其他科学家手中，以对该领域产生影响。”

这种从头开始构建微生物组的方法将使基于微生物组的工程疗法在未来成为可能。科学家们的目标是构建有朝一日可以移植到人类体内以治疗或预防各种疾病的生物种群。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://phys.org/news/2022-09-complex-synthetic-microbiome.html

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.08.003

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。