【Science】康奈尔大学团队：肠道旋转的启示——生命的不对称之美

是什么推动了肠道旋转？

肠道等器官的非左右对称发育绝非偶然——在健康的胚胎中的发育过程中，肠道旋转总是以逆时针方向发育进展，并且严格遵照相关时间点。此过程十分复杂，科学家们也一直在试图探究该现象背后的机制。

9月23日，来自康奈尔大学等机构的研究者在《科学》（Science）杂志发表了题为“Pitx2 patterns an accelerator-brake mechanical feedback through latent TGFβ to rotate the gut” 的研究论文。此研究发现，在胚胎的发育过程中，一种名为Pitx2的转录因子通过两波表达来精心策划了肠道旋转。其中，某种弹性组织内的一些机械线索触发了Pitx2的第二波表达——这种弹性组织被用于锚定肠管，后续会变成血液和淋巴管道，用以供应肠管。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl3921

先前的研究表明，在早期胚胎中，在原肠胚形成期间，Pitx2的表达由高度保守的成形基因Nodal（转化生长因子β超级家族成员之一）所诱导，以建立早期身体计划。但Nodal的出现很短暂：一旦Nodal触发了转录因子Pitx2的表达，它们就会消失——且Nodal的消失早于肠道旋转的出现。因此，长久以来，人们一直无法破解这个谜团：当Nodal消失后，转录因子Pitx2是如何保持活性，并指导肠道旋转。

该研究的资深作者、康奈尔兽医学院分子医学系副教授Natasza Kurpios表示：“我们的第一个惊喜发现是：的确，在Nodal离开后，Pitx2的表达也确实消失了；然而，当肠管准备开始形成环状时，Pitx2的表达又回来了。所以，我们不禁要问：是什么唤醒了Pitx2的表达？”

在例如背侧肠系膜（dorsal mesentery，DM）等大多数不对称器官中，Petx2表达存在于这些器官的左侧。研究人员推断，在肠道旋转过程中，应该是某种未明机制局部调节了转录因子Pix2的表达；而这些机制是正确塑造不对称器官所必需的。

帮助诊断和预防出生缺陷

研究团队发现，从小鼠侧板中胚层（DM的前体）中去除节点，保留了正常的肠道侧向性和Pitx2表达，支持了调节Pitx2的其他机制的存在。事实上，左DM中的Pitx2表达不是连续的，并且在肠道旋转期间需要第二波诱导。Pitx2表达式的第二波由通过潜在TGFβ机械传感器的局部正反馈回路调谐，这是一个新的参与者，它将Pitx2表达式与驱动旋转的机械力联系起来。

TGFβ-Pitx2活性抑制了骨形态发生蛋白4（Bmp4）在左肠系膜中的表达，标志着肠道旋转的第一次分子不对称。BMP4信号传导持续驱动右侧程序，其通过细胞外基质（ECM）成分透明质酸作用，使肠系膜右侧扩张和变形，从而启动肠道旋转。然后感测来自这种右侧扩张的倾斜力，并机械地转导为相邻左DM中TGFβ依赖性Pitx2表达变化，导致极化间充质缩合和组织硬度增加。

这些发现可以通过右侧的加速器（BMP4）和左侧的制动器（TGFβ-Pitx2）来解释，它们通过机械反馈进行合作以调整保守的逆时针肠旋转。因此，脊椎动物肠道旋转结合了生化和生物力学输入，以打破肠道对称性并指导进化保守的肠道旋转。

肠道旋转（Gut rotation）需要转录因子Pitx2的第二波表达，该表达由潜伏性的TGFβ力学感受器（mechanosensor）进行调节：

Pitx2的第二波表达在左侧抑制BMP4；

而BMP4在右侧持续存在，并驱动组织扩张，启动肠道旋转。

这项研究的发现解决了一个长期存在的问题——从观察不对称器官发育生长过程的角度，来探索、解释胚胎身体计划是如何执行局部侧向性发育。理解器官形成的基本机制可以帮助诊断和预防出生缺陷，肠旋转不良和肠扭转（可能导致大片肠组织死亡，需采取新生儿外科急症措施）。

虽然此项研究聚焦于肠道，但对其他不对称器官的研究也具有启示意义；同样地，在这些器官中，组织发育的侧向性错误也会导致人类婴儿致命的出生缺陷。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2022-09-intestinal-fortitude-gut-secrets-formation.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。