【Science】哈佛最新研究表明：癌症会中和T细胞以破坏免疫系统， 加速肿瘤生长

现在，由哈佛医学院研究人员领导的一个研究小组已经确定了一种使肿瘤细胞关闭免疫系统的方法，使肿瘤能够不受控制地生长。这项研究主要在小鼠身上进行，并于9月29日发表在《Science》杂志上，研究表明具有特定突变的肿瘤细胞会释放出一种化学物质，一种代谢物，削弱附近的免疫细胞，使它们杀死癌细胞的能力降低。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj5104

助长癌症

在过去的15年里，Haigis实验室一直在研究助长癌症的机制，包括帮助癌细胞存活和生长的肿瘤代谢物。这项研究将Haigis及其同事引向免疫系统，该系统通过将免疫细胞调度到肿瘤微环境中以杀死肿瘤细胞来抑制肿瘤生长。但是肿瘤和免疫细胞究竟是如何相互作用的呢？为什么某些肿瘤在免疫攻击中幸存下来，而其他肿瘤则没有？

科学家们决定将他们的工作重点放在具有称为异柠檬酸脱氢酶或IDH的基因突变的肿瘤上。IDH突变发生在大约3.5%的癌症中，包括神经胶质瘤等实体癌和急性髓系白血病等血癌。事实上，大约80%的低级别胶质瘤和继发性胶质母细胞瘤具有IDH突变。携带这种突变的肿瘤细胞分泌D-2-羟基戊二酸（D-2HG），这是一种通常在人体内高水平不被发现的代谢物。

先前的研究表明，D-2HG通过改变肿瘤细胞的遗传途径将它们永久转化为更具侵略性，快速分裂的状态来帮助肿瘤细胞的生长。然而，很少有研究调查D-2HG如何影响肿瘤微环境中的其他细胞，包括CD8 + T细胞 - 释放称为颗粒酶的蛋白质和其他称为细胞因子的免疫化学物质以杀死癌细胞的免疫细胞。

研究进展

在这项新研究中，通过一系列实验，研究人员阐明了D-2HG如何与肿瘤微环境中的CD8 + T细胞相互作用。

首先，研究人员确定CD8 + T细胞在其环境中感知D-2HG并将其吸收。接下来，他们证明，一旦CD8 + T细胞暴露于肿瘤产生的D-2HG浓度环境中，免疫细胞立即减慢其增殖并失去杀死肿瘤细胞的能力。具体说来，D-2HG通过抑制一种称为乳酸脱氢酶的关键代谢酶使T细胞失活，该酶在产生细胞因子和颗粒酶，帮助T细胞增殖和维持T细胞的肿瘤杀伤能力方面发挥作用。当D-2HG被移除时，T细胞恢复了杀死肿瘤细胞的能力，这表明该过程是可逆的。

在另一组实验中，科学家们监测了具有IDH突变的人类神经胶质瘤肿瘤中的D-2HG和CD8 + T细胞。他们发现，D-2HG水平较高的肿瘤区域的T细胞浸润水平较低，而T细胞较多的肿瘤区域的D-2HG水平较低，从而支持小鼠模型的研究结果。

“我们发现，肿瘤分泌的这种代谢物破坏了身体的正常防御机制，并导致其分解，”Haigis说。“然而，这只是难题的一部分，该领域的主要问题仍然存在。例如，未来的研究应更深入地研究D-2HG，以确定其他靶点，并探索代谢物如何影响肿瘤微环境中的其他细胞，包括其他免疫细胞。”

Haigis补充说，“该领域最初专注于这种代谢物的肿瘤细胞功能，我认为现在其他研究的大门已经打开，接下来的工作可以扩展到D-2HG之外，以研究肿瘤分泌的其他代谢物如何重塑肿瘤微环境。”

研究意义

“我们的研究强调了这种癌症中的一种免疫成分，这种成分以前没有得到充分的了解。”细胞生物学教授Marcia Haigis说。“我们现在知道，肿瘤细胞产生的代谢物可以影响附近的免疫细胞，使周围环境对癌症的敌意降低。”

这些发现揭示了肿瘤如何使免疫系统失活的关键细节，并强调了肿瘤代谢物在这一过程中的作用。研究结果还指出了肿瘤周围区域（肿瘤微环境）在癌症生长中发挥的重要作用。如果通过进一步的研究来阐明，这些结果最终可以帮助科学家开发出更好，更有针对性的治疗方法，以治疗由这种机制推动生长的癌症。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2022-09-cancers-neutralize-cells-subvert-immune.html

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj5104

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。