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【Cell子刊】北京大学朱卫国等团队发现治疗非酒精性脂肪性肝病的潜在靶点

首页 » 《转》译 2022-10-10 转化医学网赞(3)

导读	非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全球最普遍的慢性肝病，已成为一个严重的公共卫生问题。此外，NAFLD及其进展形式非酒精性脂肪性肝炎(NASH)正迅速成为肝细胞癌(HCC)的首要病因。尽管一些药物正在进行临床试验，但尚未有有效的药物来治疗或预防NAFLD。

10月7日，北京大学朱卫国、杨洋与深圳大学田媛团队在Molecular Cell上共同发表了题为“Cytoplasmic SIRT6-mediated ACSL5 deacetylation impedes nonalcoholic fatty liver disease by facilitating hepatic fatty acid oxidation”的研究论文。该研究表明细胞质SIRT6介导的ACSL5去乙酰化通过促肝脂肪酸氧化阻碍非酒精性脂肪肝疾病。

研究概述

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的特征是肝脏脂质过度积聚，可发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。组蛋白去乙酰化酶SIRT6 (SIRT6)通过调节代谢相关基因表达来调节NAFLD，但尚不清楚SIRT6在NAFLD发展中的染色体外作用。

研究分析了SIRT6是否对细胞质中的NAFLD起作用。研究人员发现SIRT6结合饱和脂肪酸，特别是棕榈酸。这种结合导致其核输出，在那里它脱乙酰化长链酰基辅酶A合酶5（ACSL5），从而促进脂肪酸氧化。高脂肪饮食诱发的NAFLD能被 ACSL5 肝脏过表达抑制，但其耗竭会加剧。

作为验证，研究人员发现，在Sirt6肝脏特异性敲除小鼠中，过表达去乙酰化ACSL5模拟了减弱的NAFLD。此外，在患者以及饮食喂养小鼠的NASH -肝组织中，细胞质SIRT6水平均明显降低，且ACSL5乙酰化增加。因此，SIRT6/ACSL5 信号通路在 NAFLD 进展中起关键作用，且有望成为治疗干预的途径。

近期非酒精脂肪肝疾病研究

2022年7月7日，中国药科大学孔令义及张浩团队在Hepatology上共同发表了题为“RNA helicase DEAD-box protein 5 alleviates nonalcoholic steatohepatitis progression via tethering TSC complex and suppressing mTORC1 signaling”的研究论文。该研究发现DDX5 在 NASH 患者和小鼠模型的肝脏以及棕榈酸 (PA) 刺激的肝细胞中表达下调。

腺相关病毒介导的DDX5过表达可改善肝脏脂肪变性和炎症，而其缺失则加重这种病理。研究人员通过非靶向代谢组学分析，探讨了DDX5在NASH和NASH- hcc中的作用机制，提示DDX5对脂质代谢的调节作用。DDX5通过将TSC1/2复合物募集到 mTORC1 来抑制 mTORC1 活化，从而改善脂质代谢并减弱 NLRP3 炎性体活化。研究还进一步发现，植物化学化合物 HK 直接与 DDX5 相互作用并阻止其由 E3 连接酶 TRIM5 介导的泛素化降解，从而显著减少 NASH 小鼠模型中的脂质积累和炎症。

2022年7月15日，徐州医科大学孙莹团队在Hepatology发表了题为“Inhibition of mPGES-2 ameliorates NASH by activating NR1D1 via heme”的研究论文。该研究发现与对照组小鼠相比，mPGES-2缺陷小鼠的肝脂堆积减少，且肝损伤、炎症和纤维化得到改善。

此外，mPGES-2缺乏对NAFLD的保护作用依赖于降低细胞色素P450 4A14和增加酰基辅酶A硫酯酶4水平（由血红素受体核受体亚家族1组D成员1 调节）。血红素调节mPGES-2缺陷介导的NR1D1活性升高。研究还进一步证实了mPGES-2抑制剂SZ0232在NAFLD治疗中的保护作用。

2022年8月5日，中国医学科学院李平平团队与温州医科大学黄志锋团队在Hepatology上共同发表了题为“Hepatocyte leukotriene B4 receptor 1 promotes NAFLD development in obesity”的研究。研究发现，Ltb4r1的肝细胞特异性敲除(HKO)改善了饮食诱导和基因诱导肥胖小鼠的肝脏脂肪变性和全身胰岛素抵抗。Ltb4r1 HKO肥胖小鼠中，参与从头脂肪生成（DNL）和脂肪酸酯化关键酶mRNA水平下降。LTB4/Ltb4r1直接促进HepG2细胞和原代肝细胞的脂肪生成。

在机理上，LTB4/Ltb4r1通过激活肝细胞cAMP-PKA-IRE1α-XBP1s轴促进脂肪生成，进而促进XBP1s调控的脂肪生成基因的表达。此外，通过Ltb4r1抑制剂或慢病毒-短发夹RNA递送抑制Ltb4r1可以缓解肥胖小鼠的脂肪肝表型。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(22)00907-8

https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32708

https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32671

https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32651

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。