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腾讯登录【Nature子刊】上海交大附属仁济医院房静远团队研究发现保护结直肠癌免受DNA损伤的潜在机制
| 导读 | 代谢重编程是各种癌症最重要的标志之一，包括全球第二高死亡率的结直肠癌 (CRC) 。最近的一项研究表明，新陈代谢的改变会影响与 DNA 损伤相关的基因组稳定性。基因组 DNA 是遗传物质的主要载体，不断受到外源性和内源性 DNA 损伤剂的攻击，这可能导致复制错误。在没有及时和准确的 DNA 修复机制的情况下，可能会发生细胞衰老、细胞周期停滞，甚至细胞凋亡。有趣的是，肿瘤细胞可以通过代谢重编程保护自己免受肿瘤微环境中的不利变化，包括 DNA 损伤 |
该研究于10月17日发表在期刊《Nature Communications》上，题为“Sirtuin5 protects colorectal cancer from DNA damage by keeping nucleotide availability”，报道了结直肠癌细胞中的 SIRT5 敲低导致细胞周期停滞和细胞凋亡，并且发现 SIRT5 通过以戊二酰化依赖性方式增强谷氨酰胺分解来促进结直肠癌发生。
https://www.nature.com/articles/s41467-022-33903-8
诱导癌细胞中的 DNA 损伤
为了研究 DNA 损伤机制，研究人员使用免疫荧光和蛋白质印迹法测量了 RPA 磷酸化（pRPA）的水平，观察到 SIRT5 敲低后核斑点中的 pRPA 水平增加。然后，研究人员使用 DNA 纤维测定来检查 SIRT5 敲低对 DNA 复制叉的影响，发现 SIRT5 缺乏减缓了复制叉的进展，这表明 SIRT5 沉默诱导的 DNA 损伤与复制压力有关。这些结果表明 SIRT5 沉默诱导了人类 CRC 细胞中的 DNA 损伤并激活了其反应。
核苷酸库
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核苷酸库不足会导致癌细胞中的复制叉停滞并诱发双链断裂。研究人员通过核苷酸的靶向代谢组学分析证实，当 SIRT5 下调时，核苷酸库减少。
在没有足够的核苷酸水平的情况下，癌细胞无法维持正常的 DNA 复制并因此遭受 DNA 损伤。研究发现通过补充核苷恢复了由 SIRT5 敲低诱导的 pRPA 水平升高和复制叉速度降低，这表明核苷酸库缺乏是导致 SIRT5 沉默诱导癌细胞中 DNA 损伤和 DNA 合成减少的原因。
SIRT5 通过增强 R5P 合成来维持核苷酸库以维持 DNA 稳定性
研究发现，SIRT5 敲低提高了 G2/M 和 S 期 CRC 细胞的比例，也增加了凋亡细胞的数量，而外源提供的核苷减少了细胞周期停滞和细胞凋亡。同样的，，核苷的外源供应消除了 SIRT5 沉默诱导的细胞凋亡指标的增加。
研究意义
SIRT5 已被广泛报道在各种类型的癌症中，包括结直肠癌 、肝细胞癌和卵巢癌，其广泛参与调节肿瘤存活和进展。研究数据表明，SIRT5 沉默增加了 TKT 的赖氨酸丙二酰化水平，从而抑制了非氧化性 PPP 并导致核苷酸合成的 R5P 水平不足，这导致了 DNA 损伤和肿瘤细胞的生长抑制。
总而言之，研究数据提供了对 SIRT5、细胞代谢和 DNA 损伤之间密切相互作用的更好理解，并且还表明 SIRT5 可以作为结直肠癌治疗的潜在靶点。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41467-022-33903-8
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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