27岁博士辞别耶鲁归国即发Science！研究探索肠道菌群的代谢物引发结肠癌的分子机制

导读：与一般人群相比，炎症性肠病患者患结直肠癌的风险更高。肠道微生物是影响肿瘤发生的众多因素之一，部分方式是通过调节免疫系统和产生微生物代谢物。最近，有研究团队发现了一类新的细菌基因毒素，该分子在肠道肿瘤的发生中发挥作用。

2022年10月28日，美国耶鲁大学医学院Noah Palm教授团队、曹议匀博士作为第一作者在Science上发表了题为“Commensal microbiota from patients with inflammatory bowel disease produce genotoxic metabolites”的研究论文。该研究鉴定出新的菌群衍生基因毒素，并揭示了它们对宿主肠道生理和肿瘤风险的潜在影响，为CRC的预防和干预带来了新的思路。

DOI: 10.1126/science.abm3233

研究的第一作者曹议匀博士在今年五月顺利取得耶鲁大学博士学位回国，将于11月加入北京脑科学与类脑研究中心研究员白凌的实验室，开展博士后研究工作。在2019年，曹议匀所在的实验室与正在研究小分子基因毒素colibactin的耶鲁大学教授Jason Crawford和Seth Herzon团队取得联系，希望合作找寻更多的能产生基因毒素的细菌。

两年后，曹议匀的研究团队第一次将研究成果投稿到Science，但得到一审回复需要修改。今年7月团队再次投出，并在9月二审全票通过的回复。曹议匀表示，寻找介导代谢物合成的关键基因以及构建特异性的突变株是研究过程中遇到的最大困难。这在整个肠道菌群领域都是一个很大的挑战。

研究背景

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肠道菌群中的一些促癌细菌可通过产生基因毒素（genotoxins），引起宿主细胞DNA损伤和基因突变，促进结直肠癌（CRC）的发生发展。例如，选择共生大肠杆菌菌株产生典型的基因毒素大肠杆菌素，它导致肠上皮细胞中DNA双链断裂(DSBs)的形成，并加剧小鼠模型中的CRC。

此外，人类CRC含有大肠杆菌素相关的突变特征，这意味着菌群诱导的DNA损伤在CRC中起着直接作用。然而，除此以外，人们对菌群衍生的基因毒素所知甚少。

研究概述

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研究团队对CRC风险升高的炎症性肠病（IBD）患者的肠道细菌进行了系统性分析，鉴定出多个产基因毒素的菌株。例如，来自革兰氏阳性菌(包括产气荚膜梭菌和ramosum梭菌株)和革兰氏阴性菌(包括多个摩根氏摩根菌株)的小分子代谢物直接破坏了无细胞检测的DNA，并诱导上皮细胞DSB标记物γ-H2AX的表达和细胞周期阻滞。

然而，这些代谢物引起的DNA损伤模式与大肠杆菌素诱导的交联不同，这些分离株缺乏产生大肠杆菌素或其他已知基因毒素的生物合成机制。因此，研究人员认为这些数据暗示了从前未被认识的微生物源性基因毒素的存在。

摩氏摩根氏菌（M. morganii）富集于在IBD和CRC患者的肠道菌群中。结合比较代谢组学和生物活性指导下的天然产物发现技术，研究团队发现了一个M. morganii衍生的小分子基因毒素家族，称为indolimines，在基于细胞和非细胞的检测中引起DNA损伤。此外，研究人员还发现了一种以前未被鉴定的细菌脱羧酶(一种由aat基因编码的天冬氨酸氨基转移酶)，它对indolimines合成至关重要。

从IBD患者分离的人类肠道微生物产生小分子基因毒素

研究人员构建了一种等基因aat突变的M. morganii，该突变体在无细胞和基于细胞的DNA损伤试验中都缺乏遗传毒性。进一步实验发现，与不产生indolimines的突变体相比，野生型 M. morganii增加了侏儒小鼠的肠通透性，并诱导了与异常DNA复制和肠上皮细胞增殖相关的转录特征。此外，在CRC小鼠模型的模拟微生物群落中，产生indolimines的M. morganii诱导结肠肿瘤负荷增加。

研究总结

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通过利用基于功能的微生物群评估，此研究发现了微生物群衍生的小分子基因毒素的存在。研究结果发现，从IBD患者中分离出的不同菌株表现出DNA破坏活性。团队还发现了一类新的的基因毒素indolimines。产indolimines的M. morganii可增加小鼠的肠通透性，并加重结肠肿瘤的发生。总的来说，这些研究扩大了微生物源性基因毒素在塑造宿主生物学和疾病易感性方面的作用。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm3233

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。