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非小细胞肺癌免疫联合治疗生物标志物的新发现

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导读	FA-PI3K-Akt、IL-7、SWI/SNF通路作为此项研究新发现的生物标志物，对NSCLC的精准诊疗

2022年10月7日，由中国医学科学院肿瘤医院王洁教授作为leading PI的CHOICE-01研究（NCT03856411）全文发表于国际权威学术期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，IF: 50.717）。CHOICE-01研究结果显示，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗无EGFR/ALK突变的晚期NSCLC生存获益显著，具有良好的疗效性与安全性。此外，该研究还通过全外显子组测序（WES），对394个可用肿瘤样本进行了基因组分析，发现了NSCLC免疫联合治疗新型预测性生物标志物（FA-PI3K-Akt、IL-7、SWI/SNF通路），有望助力NSCLC的精准诊疗。

原文链接：https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.22.00727

免疫联合治疗预测性生物标志物的局限

非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌的主要亚型，占所有病例的85%。当前，免疫疗法已成为非小细胞肺癌 (NSCLC) 的标准治疗方式——和化疗联合治疗或单独治疗患者。但是，仍然有许多NSCLC患者无法从免疫疗法中获益。PD-L1（programmed death ligand-1）在癌细胞中的表达、肿瘤突变负荷（TMB）是制定NSCLC免疫治疗策略的重要参考信息；然而尽管两者具有一定程度的预测作用，但它们的预测能力却并非完美。

目前，NSCLC证据级别最高的免疫治疗生物标志物是利用免疫组织化学（IHC）方法检测 PD-L1蛋白表达。根据先前的临床试验表明，肿瘤PD-L1高表达(≥50%)可预测抗PD-1或抗PD-L1抗体单药治疗的获益；然而，对于免疫联合治疗方案，PD-L1的预测能力将大大降低。回顾相关免疫联合治疗临床研究（例如KEYNOTE-189、CheckMate-078、CheckMate-227等），NSCLC患者不计PD-L1表达情况均能从免疫联合治疗方案中获益。此外，PD-L1的表达在时间和空间上具有异质性[1]——一项针对 398 例接受 ICI 治疗的转移性 NSCLC 的研究表明，PD-L1 在不同解剖部位和临床过程中差异很大，在肾上腺、肝脏和淋巴结转移中最高，在骨和脑转移中较低。PD-L1在不同活检部位对ICIs治疗NSCLC的预测价值也有所不同：肺或远处转移标本中PD-L1越高与反应率、PFS和OS越高显著相关，而淋巴结转移活检中的PD-L1与缓解或生存率均无关联[2]。因此，PD-L1还不能成为临床实践中评估疗效的全面、独立生物标志物。

肿瘤突变负荷（TMB）是免疫检查点抑制剂（ICI）疗效的另一个预测性生物标志物。TMB代表在特定癌症中测序的DNA每百万碱基（Mut/Mb）非同义突变数。2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上的多项研究证实了TMB在免疫或联合治疗中的预测价值（KEYNOTE-061研究、CONDOR研究、EAGLE研究等）。2020 年 4 月，美国食品药品监督管理局（FDA）优先批准 TMB 作为帕博利珠单抗的伴随诊断生物标志物。

然而，TMB作为治疗效果的标志物也遇到了挑战。从广义上讲，目前面临的挑战大致分为TMB测量的临床样本来源、TMB的定义（定性或定量）和测量TMB的方法——临床样本的性质会影响DNA输入（若活检样本获取的DNA分子量少，将增加测序错误率）以及肿瘤纯度（在纯度非常低的样本中，甚至很难检测到克隆突变，由此可能低估TMB）。与PD-L1类似，TMB的检测方法仍然不统一。通过新一代测序技术（NGS）测量的TMB估计值具有许多局限性。例如，在低肿瘤纯度生物样本条件下容易低估肿瘤突变负荷和亚克隆突变；不同NGS平台的TMB估计值具有异质性；目前缺乏通用的TMB估计值校准标准。突变可导致新抗原形成，并有助于肿瘤的免疫原性，可引发新抗原丰度增加和突变结合特异性提高。这意味着不仅突变的数量，而且突变的质量也是产生新抗原的决定性因素。

因此，人们需要调整挖掘生物标志物的策略，以便发现新的生物标志物来更好地支持NSCLC免疫治疗策略。

CHOICE-01研究发现FA-PI3K-Akt等新型生物标志物

日前，一项研究通过全外显子测序发现了一种新型生物标志物，有望为NSCLC的治疗带来新的可能。

2022年10月7日，由中国医学科学院肿瘤医院王洁教授作为leading PI的CHOICE-01研究（NCT03856411）全文发表于国际权威学术期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，IF: 50.717）。

CHOICE-01研究旨在评估特瑞普利单抗联合化疗对比单纯化疗用于NSCLC的疗效性与安全性，并探索相关生物标志物，以期为NSCLC的精准治疗提供线索。在此项随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心III期临床研究中，来自全国63家中心的465例未经治疗的NSCLC晚期患者(其中鳞癌受试者220例，非鳞癌受试者245例) 按照2:1随机入组。研究的首要终点是无进展生存时间（PFS）；次要终点是总生存期（OS）和安全性。

在最终的PFS分析中，特瑞普利单抗组患者的PFS明显大于安慰剂组患者（中位PFS 8.4 v 5.6个月，风险比= 0.49）；在中期OS分析中，特瑞普利单抗组患者的OS明显大于安慰剂组（中位OS未达到v 17.1个月，风险比= 0.69）。无论PD-L1表达阳性或阴性，两组的治疗效果都是相似的。此结果表明，接受特瑞普利单抗联合化疗一线治疗的无EGFR/ALK突变的晚期NSCLC患者能够在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面显著获益，且疗效不受PD-L1表达的影响。

此外，CHOICE-01研究还采用全外显子组测序（WES），对394个可用肿瘤样本进行了基因组分析，以探索基因组改变与生存获益之间的相关性。结果显示，在特瑞普利单抗组中，肿瘤突变负荷（TMB）高的患者显著具有更长的PFS（中位PFS 13.1 v 5.5个月，交互作用p值=.026）。值得注意的是，局灶性粘附-PI3K-Akt（focal adhesion-PI3K-Akt）信号通路突变的患者在特瑞普利单抗组中获得了明显更好的PFS和OS（交互作用p值≤.001）。此外，IL-7、SWI/SNF通路突变的患者比其他患者具有更长的PFS。

FA-PI3K-Akt、IL-7、SWI/SNF通路与癌症免疫疗效

PI3K-AKT是具有酶活性的细胞内信号传导通路，该通路通过直接调节营养转运体和代谢酶，或控制调节代谢途径关键成分表达的转录因子，来影响细胞代谢的多种下游途径。PI3K和AKT的很多下游效应器都会改变正常细胞和癌细胞的功能；因此，该信号通路的异常激活可影响肿瘤的发生及发展。导致PI3K-AKT通路生长因子依赖性激活的遗传事件是人类癌症最常见的驱动因素之一；癌症中常见的改变包括：PIK3CA的激活突变、PTEN的功能缺失突变和缺失、特异性PI3K激活RTK的扩增和激活、编码AKT三种亚型之一的基因的扩增和功能获得错义突变等。在不同癌种中，PI3K-AKT通路具有较为普遍的突变情况——例如，PIK3CA（该基因编码了PI3K的p110α催化亚基）高频率地突变于各大癌种：乳腺癌（27%）、子宫内膜癌（23%）、结直肠癌（14%）、泌尿道肿瘤（17%）和卵巢癌（8%）等。

AKT信号通过磷酸化介导的代谢酶调节直接改变代谢，或通过控制各种转录因子间接改变代谢。值得一提的是，代谢酶的磷酸化将使代谢途径的活性和代谢流量的方向发生剧烈变化，AKT也激活一些在细胞代谢重编程中起主要作用的关键下游效应器，包括mTORC1、糖原合成酶激酶3(GSK3)和叉头盒O(FOXO)家族转录因子的成员。

PI3KCA抑制剂联合免疫检查点抑制剂（ICI）治疗在相关实体瘤（黑色素瘤、三阴乳腺癌等）临床试验中已取得显著的生存获益结果。目前，共有5款PI3K抑制剂（Idelalisib、Copanlisib、Duvelisib、Alpelisib、Umbralisib）已被美国FDA批准用于淋巴瘤和乳腺瘤的治疗；此外，PI3K抑制剂相关的临床试验也在其它多个癌种下陆续开展。

PI3K-Akt通路在不同癌种中的突变情况

PI3KCA抑制剂联合ICI：实体瘤已有数据

SWI/SNF复合物是一类重要的染色质重塑复合物，通过借助核心亚基BRG1水解ATP获取的能量动员核小体，实现染色质重塑，进而调控基因表达。SWI/SNF复合物多个成员在肿瘤中广泛存在高频突变，其中亚基ARID1A的编码基因突变频率最高，常表现为失活突变，作为抑癌基因参与了肿瘤的发生及发展。ARID1A的改变影响癌症的多种重要途径，其治疗在临床前模型和患者中显示出活性，包括：使用免疫检查点抑制剂；靶向靶向PI3K/Akt/mTor途径的分子、PARP抑制剂、ATR抑制剂、EZH2抑制剂和泛HDAC抑制剂；可能导致对铂类药物和雌激素受体调节剂的耐药性。

一项2020年的研究从分子、细胞和临床角度，探索了ARID1A畸变对癌症免疫力的影响。此研究表明，在许多人类癌症组织学和小鼠癌症模型中，ARID1A畸变将导致IFN响应基因的染色体可及性减弱、IFN基因表达受损、T细胞肿瘤浸润贫血、肿瘤免疫力低下、宿主生存期缩短等情况。[3] 已有研究证实，SWI/SNF复合物突变对一些实体瘤的免疫检查点抑制剂（ICI）治疗存在积极影响。例如，一项2021年的小型试验检查了难治性转移性胰腺腺癌患者，并发现患有SWI/SNF改变的胰腺癌患者可以对ICI治疗产生反应。[4] 2022年一项荟萃分析系统地分析了不同癌症类型中SWI/SNF复合基因组改变的患病率，以及SWI/SNF复合基因组改变对癌症ICI反应的影响。此分析发现，虽然不同癌症类型的SWI/SNF改变与临床结局改善之间没有显着关联，但在接受ICI治疗的肾细胞癌（RCC）患者中，PBRM1突变与临床益处相关。[5]

SWI/SNF复合物基因组改变在不同癌症类型中的患病率

白细胞介素-7(IL-7)由宿主组织或肿瘤中的基质细胞、角质形成细胞和上皮细胞产生，主要通过JAK-STAT、PI3K-Akt和MAPK途径参与调节B细胞、T细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞的发育，对于协调前体B细胞和T细胞中免疫球蛋白基因和T细胞受体基因的重排至关重要。IL-7在抗病毒和抗肿瘤免疫中有助于激活免疫细胞，在免疫功能的恢复中发挥重要作用。

在2021年的一项研究表明，IL-7通过联合IL-12增强瘤内T细胞克隆性，进而增强了非免疫原性肿瘤对免疫治疗的反应。这些发现为IL-7和IL-12在抗癌免疫治疗中的结合提供了科学依据，并揭示了IL-7在肿瘤内T细胞抗原受体（TCR）库中的新功能。[6]

新型生物标志物助力NSCLC精准诊疗

上述FA-PI3K-Akt、IL-7、SWI/SNF通路作为此项研究新发现的生物标志物，对NSCLC的个体化精准治疗有着重要的启示意义。就当前而言，虽然免疫检查点抑制剂（ICIs）疗法开启了抗肿瘤治疗的新时代，并且在多种类型肿瘤治疗中观测到了持续反应和显著的生存优势，但仍有一部分患者无法从免疫检查点抑制剂疗法获益。例如，帕博利珠单抗或纳武单抗的客观缓解率（ORR）在一线黑色素瘤中为40-45%，在二线非小细胞肺癌（NSCLC）中为仅为20%。[7,8] 因此，近年来，对ICIs疗效的预测性生物标志物的鉴定和开发也越来越受到重视；在包括肿瘤基因组和新抗原生物标志物、肿瘤免疫微环境表型、液体活检生物标志物等领域取得了许多进展。随着多重免疫组化技术、高通量测序和微阵列技术的不断发展，已形成了多种生物标志物策略，并逐步从单一标记物鉴定转向多因素协同预测标记开发。预测性生物标志物的开发有助于揭示ICI的治疗机制以及肿瘤与宿主免疫之间的相互作用机制，为个体化抗肿瘤免疫治疗决策、监测疗效和疾病发展、指导临床试验设计、进一步了解耐药机制和肿瘤预后等方面做出重要贡献。

值得注意的是，肿瘤细胞中信号通路的改变会影响对免疫治疗的反应性。例如，干扰素（IFN）-γ通路基因IFNGR1/2、JAK1/2和IRF1发生突变的患者对ICI治疗反应不佳，并产生耐药性。[9] 有研究表明，哺乳动物类似物中, 染色质重塑SWI/SNF复合物和PBAF复合物（Pbrm1、Arid2和Brd7）的独特基因失活突变会导致对ICI的敏感性[10,11]。PBAF复合物功能的丧失增加了染色质对肿瘤细胞内IFN-γ诱导基因转录调节元件的可及性，随后增加了CXCL9/CXCL10趋化因子的产生，导致效应T细胞更有效地募集到肿瘤中。[12]

未来，生物标志物的挖掘将趋于多元化，包括多种生物标志物联合应用、利用机器学习模型探索生物标志物、免疫细胞亚群的精细分群等方向。本次CHOICE-01研究对生物标志物的探索是一次具有启发意义的探索，作为新型生物标志物，FA-PI3K-Akt、IL-7、SWI/SNF信号通路为NSCLC疗效预测提供了补充线索，并从宏观上为NSCLC基因信息库积累了宝贵资源。

关于特瑞普利单抗：

特瑞普利单抗由君实生物独立研发，具有全球范围内的完全自主知识产权，是我国首个成功上市的国产以PD-1为靶点的单抗药物，用于多种恶性肿瘤治疗。特瑞普利单抗至今已在全球（包括中国、美国、东南亚及欧洲等地）开展了覆盖超过15个适应症的30多项由公司发起的临床研究。正在进行或已完成的关键注册临床研究在多个瘤种范围内评估特瑞普利单抗的安全性及疗效，包括肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肾癌及皮肤癌等。

据悉，基于CHOICE-01研究结果，2022年9月，国家药品监督管理局(NMPA)批准了特瑞普利单抗联合标准化疗用于晚期驱动基因阴性非鳞NSCLC一线治疗的新适应症，这也是特瑞普利单抗在中国获批的第六项适应症。

参考资料：

[1] Nishino M, Ramaiya NH, Hatabu H, et al. Monitoring immune-checkpoint blockade: response evaluation and biomarker development [J]. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(11):655–68.

[2] Hong L, Negrao MV, Dibaj SS, et al. Programmed Death Ligand 1 Heterogeneity and its Impact on Benefit from Immune Checkpoint Inhibitors in Non-Small-Cell Lung Cancer.[J]. Ann Oncol. 2019;30(8):1311–20.

[3] Li J, et al. J Clin Invest. 2020 May 1;130(5):2712-2726.

[4] Botta GP, et al. JCI Insight. 2021 Sep 22;6(18):e150453.

[5] Wang N, et al. Gene. 2022 Aug 5;834:146638.

[6] Tasaki M, et al. Cancer Immunol Immunother. 2021 Dec;70(12):3557-3571.

[7] Pan, Y., Fu, Y., Zeng, Y. et al. The key to immunotherapy: how to choose better therapeutic biomarkers for patients with non-small cell lung cancer. Biomark Res 10, 9 (2022).

[8] Robert C, Long GV, Brady B, et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation [J]. N Engl J Med. 2015;372(4):320–30.

[9] Garon EB, Rizvi NA, Hui R, et al. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer [J]. N Engl J Med. 2015;372(21):2018–28.

[10] Possick JD. Pulmonary toxicities from checkpoint immunotherapy for malignancy [J]. Clin Chest Med. 2017;38(2):223–32.

[11] Wang X, Haswell JR, Roberts CWM. Molecular pathways: SWI/SNF (BAF) complexes are frequently mutated in cancer--mechanisms and potential therapeutic insights [J]. Clin Cancer Res. 2014;20(1):21–7.

[12] Miao D, Margolis CA, Gao W, et al. Genomic correlates of response to immune checkpoint therapies in clear cell renal cell carcinoma [J]. Science. 2018;359(6377):801–6.

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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