【Science子刊】癌症免疫治疗特刊社论：稳步向前的免疫检查点疗法

由于对免疫系统和T细胞生物学的有限认知，人们在利用免疫系统对抗癌症的早期尝试中遭受了挫折。第一代癌症免疫疗法主要聚焦于寻找“开启”免疫反应的方法。“开启”开关涉及T细胞受体与主要组织相容性复合体（MHC）相结合、抗原及CD28与其配体B7（配体B7在树突细胞等抗原呈递细胞上表达）相结合。用于“开启” T细胞的方法是将T细胞受体与抗原刺激（例如合成肽疫苗）相接合，或是接合CD28与活化的树突细胞，以实现T细胞共刺激。

在当时，该领域尚未设想T细胞也有“关闭”开关。阻断抑制信号（又称检查点）概念的出现，开启了癌症免疫治疗领域的重大转变。免疫检查点疗法（ICT）与其他调节肿瘤-免疫互动的方法——例如CAR-T细胞、基于细胞因子的疗法和疫苗——是本期癌症免疫治疗特刊的主题。

1996年，我们发表了第一个临床前数据，表明阻断细胞毒性淋巴细胞抗原-4（CTLA4）可以根除小鼠肿瘤。先前，我们已经证明是控制T细胞反应的关键性“关闭”开关。CTLA-4在T细胞上的表达是由T细胞受体和CD28信号传导所诱导的——这些信号也能“开启”T细胞反应。“开启”信号与“关闭”信号的时间和空间分离为T细胞在最终“关闭”之前采取行动提供了严格调节的时间窗口。

用CTLA-4的抗体阻断来根除小鼠肿瘤并不是最终目标，还需要将这些发现转化至临床。来自Medarex（美国生物技术公司）的A. Korman和N. Longberg接受了此项挑战，尝试制造CTLA-4（MDX-010）人源化抗体。我们与L. Old合作，帮助设计了第一个1期临床试验；随后与Bristol Myers Squibb合作，于2003年启动了MDX-010（ipilimumab）的3期临床试验（用于转移性黑色素瘤患者）。正如他们所说，剩下的就是历史了——B. Haney在纪录片《吉姆·艾利森：突破》（纪录片讲述了美国免疫学家詹姆斯·艾利森因研究癌症免疫疗法得到重大突破）中出色地捕捉到了这段历史。

2006年，针对另一种T细胞抑制途径——程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）——的临床试验启动。将CTLA-4和PD-1相比较：CTLA-4在T细胞启动阶段起作用，而PD-1通过与其配体PD-L1的相互作用，在末端分化阶段起作用，以控制T细胞反应。在这些作用机制差异的基础上，我们进行了抗CTLA-4抗体和抗PD-1抗体组合的临床前研究；其结果表明抗肿瘤反应有所改善，并进行了临床转化。

2011年，第一个免疫检查点疗法（ICT）——抗CTLA-4抗体（ipilimumab）——获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准。2014年，抗PD-1抗体（纳武利尤单抗）获得FDA批准。2015年，抗CTLA-4抗体（ipilimumab）联合抗PD-1抗体（nivolumab）获得FDA批准。所有这些批准都适用于黑色素瘤患者。鉴于抗CTLA-4和抗PD-1 / PD-L1抗体释放T细胞反应，它们对给定的肿瘤类型没有特异性。现在，有多种不同的免疫检查点剂被批准用于多种肿瘤的ICT治疗，包括肺癌、肾细胞癌、膀胱癌、头颈癌和乳腺癌等。

虽然ICT为特定癌症患者的部分患者提供了持久的缓解，但大多数患者对ICT没有反应；对于具有较少免疫浸润的癌症而言，尤为如此。此外，肿瘤微环境中的其他免疫抑制元件（在免疫和非免疫细胞上）可能导致对ICT的抗性。目前，由于受到潜在组合数量、有限的患者群体的制约，加之我们对肿瘤微环境中免疫调节网络的时空知识仍然有限，针对更广泛癌症的免疫治疗组合临床试验目前仍受阻碍。为了开发更有效、合理的免疫疗法组合，我们必须全面地了解免疫系统，以及癌症治疗是如何影响着免疫系统。

特刊封面图片象征着癌症免疫疗法的最新进展，这是一场免疫细胞士兵击败癌细胞敌人的战斗。

临床试验中患者的系统免疫监测

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免疫细胞与多种生物途径相互作用，包括致癌信号、表观遗传信号、神经系统、内分泌系统和微生物组；然而，这些不同领域之间的科学对话依然有限——在肿瘤学领域，目前尚不清楚放射治疗、化疗、手术或靶向治疗（如酪氨酸激酶抑制剂）将如何影响免疫反应。因此，我们有必要运用工程和计算建模的方式将这些不同的学科纳入同一个研究环境中，以促进科学数据的交叉滋养（cross-fertilization），进而指导下一代癌症免疫治疗药物和临床试验的开发。

许多免疫抑制途径提供了潜在的治疗靶点。然而，人们尚不清楚指导这些免疫抑制途径在不同细胞亚群和器官生态位中时间和空间表达的机制。鉴于正在进行的大量临床试验（其中许多已经失败），我们需要采用“反向翻译方法”从患者身上获得纵向样本，并了解肿瘤微环境中不断发展的免疫反应。对患者的治疗前和治疗中纵向活检样本进行免疫分析，可以提供有关特定患者队列中相关靶标变化的关键信息。将临床结果与靶标表达联系起来的关联性数据可以阐明靶标的功能影响。然后，我们可以在免疫功能正常的临床前模型中测试这些靶点，以指导未来临床试验中合理的联合治疗策略。

髓样细胞和其他免疫细胞亚群

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阐明这些髓系谱系细胞（炎症和免疫抑制）在肿瘤免疫反应中的作用对于确定某些患者对ICT无反应的原因和确定克服这种抵抗的策略至关重要。此外，需要仔细比较小鼠模型和患者以及不同肿瘤生态位产生的数据，因为这些环境中存在不同的骨髓细胞亚群，这最终将决定生物学和临床结果。

鉴于用于定义这些细胞亚群的标记重叠，使用 M1 和 M2 命名法来定义炎症性与免疫抑制性骨髓细胞过于简单。此外，由B细胞、巨噬细胞、树突状细胞和T细胞组成的三级淋巴结构在多项研究中已被证明与抗肿瘤反应相关，包括对黑色素瘤、肾细胞癌、肉瘤和膀胱癌患者的临床试验。更好地了解驱动这些细胞-细胞相互作用的因素，将提高我们影响这些细胞以促进肿瘤免疫的能力。

评估肿瘤微环境的技术

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开发新技术，包括单细胞RNA测序和超高多重成像系统（CODEX或PhenoCycler），以分析免疫反应，对于阐明免疫细胞群的变化至关重要——而这些变化也表征着机体对ICT的抗性或有反应。确定定义免疫细胞亚群的遗传程序、以及这些细胞如何在肿瘤微环境中相互作用将是一项艰巨的任务，这将需要大量的计算生物学工作来开发用于分析和整合多个数据集的新算法。来自纵向研究的高维单细胞数据和空间分析的广泛应用，以及用于从生成的大型数据集中提取见解的改进计算方法，将是理解免疫反应调节的关键。

对ICT作为一线治疗的检测

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目前FDA对ICT的大多数批准都处于转移性，最近很少批准用于黑色素瘤、肾细胞癌和尿路上皮癌的新辅助治疗。在早期疾病阶段（例如在新辅助环境中（手术或化疗前））治疗ICT患者有可能使T细胞遇到肿瘤抗原并产生抗原特异性记忆T细胞反应，从而提高无病和总生存期。

我们小组通过测试局部膀胱癌中的抗CTLA-4抗体疗法进行了首次新辅助ICT试验，并证明ICT可以在手术前安全地给予。12 名患者中有3名存在完全病理反应，因此可以将完全病理反应的概念作为新辅助试验的潜在临床终点。此外，获得肿瘤组织和血液样本使研究能够确定肿瘤组织和体循环中的免疫药效学作用，这突出了一种新的T细胞靶标，称为诱导共刺激因子（ICOS）。

我们的新辅助研究还提供了初步的安全性数据，为几种实体瘤的众多新辅助临床试验奠定了基础。在新辅助治疗中对ICT的持久免疫和临床反应也应使我们能够考虑对某些局部癌症类型进行器官保留（非手术治疗），进而改变生活质量。

在最近一项针对错配修复缺陷的局部晚期直肠癌患者的前瞻性2期新辅助抗PD-1抗体研究中，12例患者出现病理完全缓解。患者在随访6个月后不需要化疗、放疗或手术。该试验还强调了预测性生物标志物的关键作用，例如肿瘤的微卫星不稳定性状态，以使患者选择（patient selection）成为可能。

最近的回顾性研究还强调了整合肿瘤特异性因子和免疫特异性标志物来预测对ICT反应的效用。例如，我们确定了两种新的潜在标志物的组合——肿瘤细胞中的ARID1A基因突变和驱动肿瘤组织中三级淋巴结构发展的免疫趋化因子CXCL13——用于选择ICT患者。这一概念需要在前瞻性研究中得到验证。

这些新辅助研究提供了安全性数据，使ICT在局部疾病的情况下能够与手术相结合。然而，转移性疾病的情况又是如何呢？大病变的“减瘤手术”结合ICT来治疗术后剩余的转移性疾病，这是否可行？大多数转移性实体瘤患者不被认为是手术的候选人，即使手术与其他癌症治疗相结合也是如此。然而，“减瘤手术”可能导致抗原释放，从而产生抗肿瘤免疫应答，特别是在ICT参与的情况下，这可能导致手术后残留的较小转移性病变的根除。

当然，上述概念需要一项研究来评估手术和ICT在转移性疾病环境中的安全性。如果确定了转移性疾病中手术和ICT联合治疗的安全性，那么我们可以考虑新的试验来评估作为转移性疾病患者一线治疗的有效性。

结语

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继手术、放疗和化疗/靶向治疗之后，作为癌症治疗的第四大支柱的ICT已取得了巨大进展。对于疾病早期和转移性疾病而言，将ICT与传统癌症干预措施相结合的潜在好处是显而易见的。然而，尽管免疫疗法显然有望为患有多种癌症的患者带来持久的治愈，但此愿景并不一定能被保证实现。

本文提出的重点领域形成了一个框架，以改善和从根本上改变癌症免疫治疗的当前格局。我们预计，通过对这些方法的系统应用，我们对肿瘤生物学和免疫学的理解将更进一步——不仅产生渐进式改进，也将可能促发突破性的进步。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adf2947

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。